胡鵬

大量在嬰幼兒時(shí)期感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)的青少年患者以活躍的病毒復(fù)制及HBeAg陽性為疾病特征，反映出一種沒有進(jìn)行性肝損傷的免疫耐受(IT)狀態(tài)。這部分患者是否抗病毒治療，一直是慢性HBV感染管理中一個(gè)懸而未決的問題。最近AASLD指南中將免疫耐受期定義為無生化功能異常(男性ALT<35 U/L，女性<25 U/L)，HBeAg陽性，HBV DNA升高至1 106 IU/L，肝臟輕微炎癥且無纖維化。同時(shí)專家建議，若ALT水平處于正常臨界值或輕微升高，特別是對(duì)于那些在兒童期感染HBV大于40歲的患者，需通過肝活檢或彈性成像檢查來評(píng)估肝臟的炎癥及纖維化情況來明確是否需要抗病毒治療。

單一使用干擾素和口服的抗病毒藥物對(duì)免疫耐受期的兒童進(jìn)行治療，通常不能實(shí)現(xiàn)HBeAg的清除。D'Antiga等對(duì)23例慢性感染HBV的免疫耐受期兒童予口服拉米夫定8周后加用干擾素治療，所有對(duì)象在40個(gè)月中位隨訪時(shí)間期間有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，僅5例(22%)HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，4例(17%)HBsAg清除。Poddar等[1]在24例慢性HBV感染的免疫耐受期兒童中使用了相同的聯(lián)合用藥方案，亦觀察到了類似令人鼓舞的結(jié)果。Rosenthal等[2]報(bào)道了一項(xiàng)聯(lián)合用藥治療60例免疫耐受期的慢性乙型肝炎(CHB)患兒的研究，該研究在最初8周使用恩替卡韋治療，并在隨后加用聚乙二醇干擾素治療40周，但令人失望的是，僅2例患兒達(dá)到了HBeAg清除及HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL的主要終點(diǎn)，盡管他們的HBsAg亦被清除；另外兩例兒童也實(shí)現(xiàn)了HBeAg清除，但未進(jìn)行最后的研究訪視，他們可能達(dá)到了研究終點(diǎn)；但即使包括后2例患兒，仍只有7%接受治療的患兒達(dá)到研究終點(diǎn)。Feld等[3]也報(bào)道了使用類似方案治療慢性HBV感染免疫耐受期成人的經(jīng)驗(yàn)，27例患者中僅1人(4%)實(shí)現(xiàn)HBeAg清除，且治療結(jié)束后無患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)性HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL。在這兩項(xiàng)研究中，HBV DNA水平在治療后反彈，提示目前批準(zhǔn)的治療方案不能在大多數(shù)免疫耐受期的CHB患者中誘導(dǎo)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。這兩項(xiàng)研究表明，目前可供選擇的抗病毒治療方案對(duì)大多數(shù)免疫耐受期的患者無效。然而，盡管治療后缺乏血清學(xué)轉(zhuǎn)化，但患者體內(nèi)的病毒復(fù)制確實(shí)被抑制了。Chan等既往研究了免疫耐受期患者使用口服抗病毒藥物治療后的情況，將替諾福韋與替諾福韋/恩曲他濱治療192周的療效進(jìn)行比較。治療結(jié)束時(shí)，76%聯(lián)合用藥組患者及55%單藥治療組患者的血清HBV DNA檢測(cè)不出。盡管大部分患者HBV DNA復(fù)制被抑制，但只有3例患者(5%)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，且均出現(xiàn)在替諾福韋單藥治療組，所有患者均未出現(xiàn)HBsAg清除。

是否有其他因素影響免疫耐受期CHB患者缺乏持久的抗病毒反應(yīng)？目前我們?nèi)詮腎T期患者缺乏肝臟組織學(xué)進(jìn)展以及一系列導(dǎo)致包括肝細(xì)胞癌(HCC)在內(nèi)的慢性HBV感染的不良后果事件尚未進(jìn)展考慮。雖然在免疫耐受期明顯缺乏肝損傷被認(rèn)為反映了宿主的免疫耐受或?qū)BV缺乏免疫識(shí)別，但最近的一些數(shù)據(jù)對(duì)這樣的假設(shè)提出了挑戰(zhàn)。Kim等[4]最近在韓國發(fā)表的一項(xiàng)研究也引發(fā)了人們對(duì)未治療的免疫耐受期患者預(yù)后不良的擔(dān)憂。他們比較了2000年至2013年期間417例IT期患者和1 497例經(jīng)過治療的免疫清除期患者發(fā)生HCC的10年累積風(fēng)險(xiǎn)后發(fā)現(xiàn)，IT期患者的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)(12.7%)要明顯高于經(jīng)治的免疫清除期患者(6.1%)。但值得注意的是，這些IT期患者入組時(shí)的平均年齡為38歲，大于自然史中普遍IT期患者的年齡。提示某些患者已經(jīng)不再處于免疫耐受階段，而是已過渡到了免疫清除期。在一項(xiàng)著眼于慢性HBV感染分子水平的研究中，Mason等收集了26例慢性HBV感染患者的血清、肝組織和DNA樣本。其中9例屬于免疫耐受期，10例屬于免疫清除期，另外7例為HBeAg陰性的活動(dòng)性肝炎。以上3組患者中檢測(cè)到了數(shù)量相當(dāng)?shù)腍BV特異性T細(xì)胞，并且這些T細(xì)胞識(shí)別HBV特異性多肽的能力亦相當(dāng)。此外，盡管IT期的患者未檢測(cè)到肝硬化，但肝臟存在炎癥及纖維化。研究者們還在IT期的患者中識(shí)別到HBV DNA與肝細(xì)胞DNA整合，表明宿主基因突變的能力可能是HCC發(fā)展中的一個(gè)步驟。他們進(jìn)一步使用HBV DNA整合來檢測(cè)肝細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)其速度與正常肝細(xì)胞更替的速度不一致，再次表明以HCC為終點(diǎn)的不良事件在IT期患者中已經(jīng)發(fā)生。因此有研究者認(rèn)為，免疫耐受期也許應(yīng)更準(zhǔn)確地被命名為“非炎癥，高病毒血癥”階段[5]。

雖然新的抗病毒藥物和治療方案目前正在進(jìn)行臨床評(píng)估，但在等待更好的治療措施期間，是否有應(yīng)對(duì)IT期患者的方法？盡管目前可用的一線藥物理論上可忽略病毒耐藥性出現(xiàn)的問題。由于既往報(bào)道的關(guān)于IT期患者抗病毒的治療效果平平，很難令人認(rèn)可對(duì)IT期患者均應(yīng)進(jìn)行治療這一觀點(diǎn)。目前已建議行肝活檢以識(shí)別發(fā)生纖維化的IT期患者，可為其擬進(jìn)行的抗病毒治療提供理論依據(jù)。瞬時(shí)彈性成像在CHB患者病情評(píng)估中具有越來越重要的作用，有助于通過對(duì)纖維化的檢測(cè)識(shí)別出更適合進(jìn)行治療的IT期患者。其他可能的考慮因素包括年齡>35歲以及即使未出現(xiàn)肝纖維化但有HCC家族史。然而，這部分患者最需要的是普適有效的治療方案，不僅能抑制HBV，而且能清除HBsAg和cccDNA。至此，IT期患者仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的患者群體，需根據(jù)具體情況做出個(gè)體化治療決策。