羅勇兵 馬天賓 黃俊成 黃紫鋒 黃國(guó)棟 葉 瑩

胃食管反流病(GERD)為消化科門(mén)診最常見(jiàn)胃腸道動(dòng)力障礙性疾病之一。相關(guān)研究顯示，歐美的發(fā)病率達(dá)到10%～20%，年發(fā)病率為0.38%～0.45%[1]，在我國(guó)的發(fā)病率也逐年上升[2]。且病程長(zhǎng)，易反復(fù)等，對(duì)于患者是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前有很多存在癥狀并且對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的患者, 本身并沒(méi)有器質(zhì)性病變, 如非糜爛性反流病(NERD)，因此其發(fā)病機(jī)制在既往酸反流及抗反流機(jī)制器質(zhì)性病變研究基礎(chǔ)上，更加重視食管本身功能的研究，認(rèn)為食管內(nèi)臟感覺(jué)高敏感性發(fā)揮著關(guān)鍵作用[3]，這也是可能解釋常規(guī)PPI治療效果欠佳的原因，也是近年來(lái)胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

1 內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生機(jī)制

內(nèi)臟高敏感是指引起內(nèi)臟不適刺激或異常疼痛的閾值降低，內(nèi)臟對(duì)傷害性刺激反應(yīng)強(qiáng)烈或?qū)ι硇源碳ぎa(chǎn)生不適感的現(xiàn)象[4]，是GERD重要發(fā)病機(jī)制，尤其在GERD患者中。近幾年來(lái)各類臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的日益深入，其機(jī)制也日益明確。其主要原因主要包括酸敏感受體激活、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及精神心理因素異常，其具體形成機(jī)制主要有以下幾方面；1)酸敏感受體：目前來(lái)講研究最多主要有瞬時(shí)電位香草酸亞型 1(TRPV1)、酸敏感離子通道(ASICs)、蛋白激酶受體 2(PAR2)。當(dāng)消化道組織出現(xiàn)應(yīng)激或損傷時(shí)，就容易激活TRPV1，活化的TRPV1可以刺激人體產(chǎn)生胃腸道的痛覺(jué)，從而導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性閾值的降低，產(chǎn)生內(nèi)臟高敏情況，放大傷害刺激后表現(xiàn) 。Shieh KR等[5]在關(guān)于 GERD患者內(nèi)臟高敏感機(jī)制研究中亦證實(shí)，TRPV1中的表達(dá)明顯高于無(wú)癥狀組和健康對(duì)照組。在蛋白激酶受體 2(PAR2)與內(nèi)源性大麻素 (AEA)相關(guān)研究亦支持TRPV1在內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生過(guò)程中扮演著重要作用。其中酸敏感離子通道(ASICs)在食管內(nèi)臟高敏感的外周致敏和中樞致敏形成過(guò)程中起到重要作用[6]。蛋白激酶受體 2(PAR2)廣泛存在于機(jī)體組織中，其在胃腸道上皮、周?chē)爸袠猩窠?jīng)系統(tǒng)均有分布。Kandulski 等[7]研究發(fā)現(xiàn) ， PAR2在NERD患者食管黏膜中的表達(dá)高于正常組。而PAR2通過(guò)激活TRPV1受體介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感性[8，9]。2)神經(jīng)系統(tǒng)功能改變:支配胃食管神經(jīng)感受閾值降低，導(dǎo)致內(nèi)臟感覺(jué)敏感化，其過(guò)程包括外周與中樞敏感化，其調(diào)節(jié)過(guò)程中涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌釋放及攝取。外周方面，有迷走和脊髓2條神經(jīng)通路影響慢性疼痛感知和反應(yīng)穩(wěn)態(tài)。外周炎癥環(huán)境中的刺激因子( 神經(jīng)遞質(zhì)、 化學(xué)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、肽類激素、炎癥因子) 刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，從而促進(jìn)炎癥遞質(zhì)(緩激肽、前列腺素、5-HT、組胺等 )釋放, 從而使食管機(jī)械敏感纖維感知閾值下降, 同時(shí)也使對(duì)機(jī)械刺激不敏感的纖維轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)械刺激敏感纖維。中樞方面，精神心理應(yīng)激或其他原因引發(fā)的大腦皮層等功能改變，從而干擾或抑制中腦原先按固有興奮性發(fā)揮止痛作用的核團(tuán)的工作狀態(tài)，這些核團(tuán)的興奮性受到抑制后，對(duì)脊髓下行疼痛反應(yīng)通路的抑制水平降低[10，11]，通過(guò)神經(jīng)活性物質(zhì)(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽)釋放的增加,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)為主)、延髓脊髓疼痛抑制系統(tǒng), 致自主神經(jīng)系統(tǒng)、延髓脊髓疼痛抑制系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性增加,神經(jīng)可塑性改變使得脊髓高興奮性持續(xù)存在, 可以使組織對(duì)以前原本無(wú)害的刺激發(fā)生敏感。3)精神心理因素如焦慮和抑郁會(huì)降低患者的內(nèi)臟感覺(jué)閾值,國(guó)外權(quán)威研究[12]認(rèn)為精神心理因素通過(guò)腦-腸軸影響內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)控機(jī)制,參與食管高敏感的形成。從而引起“腦-腸軸”神經(jīng)遞質(zhì)分泌、酸敏感離子通道、精神因素等異常改變，促使食管感覺(jué)異常及感覺(jué)過(guò)敏，導(dǎo)致GERD患者的食管對(duì)酸或機(jī)械性擴(kuò)張的敏感性增強(qiáng),對(duì)疼痛刺激的閾值減低。有一項(xiàng)大型人群的研究指出，伴有焦慮的人群患GERD的風(fēng)險(xiǎn)是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同時(shí)合并焦慮及抑郁者為2.8倍[13]。此外，還有研究表明焦慮可增加酸誘導(dǎo)的食管痛覺(jué)過(guò)敏[14]。

2 西醫(yī)治療

目前西醫(yī)針對(duì)內(nèi)臟高敏感的作用機(jī)制，治療也集中在于以上神經(jīng)遞質(zhì)及特殊受體及精神因素干預(yù)治療，如5-HT作為內(nèi)臟高敏感性作用的神經(jīng)遞質(zhì)，其相關(guān)研究也尤為透徹，其包括5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊、阿扎司瓊、阿洛司瓊等，以及5-HT4受體激動(dòng)劑包括莫沙比利、普卡洛比利、倫扎比利、替加色羅等, 可提高食管LES肌張力,促進(jìn)胃排空和大腸腸道運(yùn)動(dòng),促進(jìn)食物通過(guò)，可改善或降低內(nèi)臟超敏感性。其中研究顯示昂丹司瓊可明顯降低非心源性胸痛患者對(duì)食管球囊擴(kuò)張的敏感性,說(shuō)明 5-HT3 受體在食管感覺(jué)調(diào)控中起一定作用[15]。酸敏感離子通道3(ASICs3)在內(nèi)臟高敏感的外周致敏和中樞致敏形成過(guò)程中具有重要作用，抑制其酸敏感離子通道3，可顯著降低食管敏感性[16]。如常見(jiàn)的非甾體抗炎藥物水楊酸制劑、阿司匹林等能直接抑制炎癥過(guò)程中酸敏感離子通道3的表達(dá)和電流[17，18]，從而降低內(nèi)臟敏感性。精神因素改變了患者察覺(jué)癥狀以及癥狀嚴(yán)重性的閾值，焦慮增加機(jī)體對(duì)酸的敏感性，加重?zé)o酸反流的癥狀；GERD癥狀加重又反過(guò)來(lái)增加患者對(duì)機(jī)體健康狀況的過(guò)度擔(dān)心，結(jié)果形成惡性循環(huán)[19]，故三環(huán)類抗抑郁藥如氯咪帕明片、阿米替林片、多塞平片[20]配合抑酸制劑可顯著降低內(nèi)臟敏感性。抗焦慮、抑郁治療的可能機(jī)制包括恢復(fù)大腦皮層功能狀態(tài), 改善內(nèi)臟高敏感狀態(tài),調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度等。姚惠香[21]在常規(guī)抑酸藥基礎(chǔ)上，加用氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)治療伴焦慮、抑郁癥狀的難治性NERD, 其療效評(píng)估顯著高于單用PPIs組和黛力新組。同類研究如Yu等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療伴情緒障礙的GERD患者，GerdQ量表、焦慮、抑郁癥狀評(píng)分較對(duì)照組及治療前均有明顯改善(P<0.05)。陳芷珉[23]研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭作為一種類抗抑郁藥，可以通過(guò)降低食管內(nèi)臟敏感性改善療效差的患者的反流癥狀和精神心理異常。

3 中醫(yī)治療

目前中醫(yī)對(duì)胃食管反流病內(nèi)臟高敏感類似研究相對(duì)較少，但因其臨床癥候復(fù)雜性，在立足既往肝胃不和等認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，也是新說(shuō)林立，但總體趨向也是越來(lái)越注意情志在發(fā)病過(guò)程中的作用。如張秀蓮等[24]研究表明疏肝和胃方可能通過(guò)降低腦、脊髓背角ncNOS及c-Fos蛋白表達(dá)的機(jī)制，從而影響食管內(nèi)臟中樞敏感化機(jī)制的形成達(dá)到改善食道內(nèi)臟高敏感性的目的。戴高中等[25]研究表明疏肝寧神降逆護(hù)膜方可通過(guò)干預(yù)食管黏膜中CGRP、SP等神經(jīng)活性物質(zhì)表達(dá)，降低內(nèi)臟感知閾值，從而達(dá)到改善癥狀的目的。耿華等[26]采用解郁通降方治療難治性胃食管反流病伴抑郁患者 36 例，療程 4周，療效優(yōu)于氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片對(duì)照組。張婧嫻等[27]研究表明四逆散有效成分芍藥苷等對(duì) 5-HT 通路的多靶點(diǎn)糾偏效應(yīng)可能是四逆散改善大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)的重要機(jī)制。郭一等[28]在類似研究中亦發(fā)現(xiàn)和胃降逆方可降低非糜爛性胃食管反流病大鼠5-HT3R的表達(dá)量，調(diào)節(jié)食管-內(nèi)臟高敏感性。杜婷等[29]所擬平?jīng)_降逆湯治療存在內(nèi)臟高敏感的患者療效顯著。

4 結(jié)語(yǔ)

胃食管反流病作為心身消化疾病之一，其癥狀復(fù)雜，不僅僅是軀體癥狀，精神心理癥狀也日益突出，得益于內(nèi)臟高敏各種臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，各種神經(jīng)肽類物質(zhì)在內(nèi)臟高敏感中的作用機(jī)制也越來(lái)明確，這也為胃食管反流病的治療提供了新的治療思路，尤其是對(duì)于那些非酸性反流及常規(guī)PPI治療效果差，心理及軀體癥狀明顯患者。我們?cè)诮梃b西醫(yī)治療方案的同時(shí)，更應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)在治療此類病證的優(yōu)勢(shì)，挖掘出更具實(shí)效的方劑，以服務(wù)更多的患者。