韓敏 沈清 邵周俊 孫燕妮 郭瑞敏

[摘要] 目的 探討超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）的動(dòng)態(tài)變化，明確不同時(shí)間點(diǎn)的診斷截點(diǎn)及變化范圍，為早期診斷急性心肌梗死（AMI）提供有效預(yù)測(cè)工具。 方法 納入2016年11月～2017年12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院的急診胸痛患者142例，最終診斷為AMI患者75例，不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者37例，并選擇同期健康體檢者30名作為健康對(duì)照組。采用直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)三組患者入院即刻（T0）、入院3 h（T3）的血清hs-cTnI值，并計(jì)算T3-T0 hs-cTnI的絕對(duì)變化值及其hs-cTnI的變化斜率（△hs-cTnI）。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）及Youden指數(shù)判斷不同時(shí)間點(diǎn)的最佳診斷截點(diǎn)及最佳變化范圍。 結(jié)果 ①急診胸痛患者胸痛癥狀明顯改善，（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AUC：0.994，最佳截?cái)嘀担?.48 ng/mL]或T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值≥0.45 ng/mL [AUC：0.952，最佳截?cái)嘀担?.45 ng/mL]，診斷AMI價(jià)值較大;②如果胸痛癥狀持續(xù)不能改善，T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值≥1.001 ng/mL [AUC：0.945，最佳截?cái)嘀担?.001 ng/mL]，診斷AMI價(jià)值較大;③而對(duì)于只有一過性胸痛癥狀發(fā)生，（T0）hs-cTnI≥0.05 ng/mL [AUC：0.483，最佳截?cái)嘀担?.05 ng/mL]，隨訪3 h hs-cTnI絕對(duì)變化值下降≥0.015 ng/mL [AUC：0.686，最佳截?cái)嘀担?0.015 ng/mL]，診斷UA價(jià)值大。④AMI組△hs-cTnI較UA組明顯升高（P < 0.01）。 結(jié)論 單獨(dú)使用（T0）及（T3）hs-cTnI不能有效診斷AMI，使用hs-cTnI單點(diǎn)診斷數(shù)值（T0或T3）結(jié)合hs-cTnI絕對(duì)變化值診斷AMI有效性較高。

[關(guān)鍵詞] 胸痛;急性心肌梗死;超敏肌鈣蛋白I;診斷截點(diǎn)

[中圖分類號(hào)] R542.22? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（c）-0016-06

[Abstract] Objective To provide an effective predictive tool in patients with acute myocardial infarction （AMI） via exploring the dynamic changes of the high-sensitive troponin I （hs-cTnI） at different time points， and to identify the range of changes at different diagnostic cut-off point. Methods A total of 142 chest paining patients in Putuo Hospital Affiliated to Shanghai Traditional Chinese Medicine University were collected from November 2016 to December 2017. Seventy-five AMI patients and 37 unstable angina （UA） patients were finally diagnosed. Thirty healthy subjects who underwent physical examination in the same period were selected as the healthy control group. Serum levels of hs-cTnI were measured at admission to hospital （T0） and 3 hours later （T3） by direct chemiluminescence immunoassay. The absolute change value of hs-cTnI and slop coefficient of hs-cTnI （△hs-cTnI） were calculated based on the two time points. The receiver operating characteristic curve （ROC） and Youden index were determined to provide the best diagnostic cut-off point and the optimal ranges. Results ① If chest pain symptoms were improved significantly， （T0） hs-cTnI≥0.04 ng/mL， （T3） hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AUC： 0.994， the cutoff： 0.48 ng/mL] or T3-T0 hs-cTnI absolute changes≥0.45 ng/mL [AUC： 0.952， the cutoff： 0.45 ng/mL] were valuable to diagnosis of AMI. ② If chest pain symptoms were persisted， the absolute changes T3-T0 hs-cTnI≥1.001 ng/mL [AUC： 0.945， the cutoff： 1.001 ng/mL] were valuable to diagnosis of AMI. ③ If chest pain transiently occurred， （T0） hs-cTnI≥0.05 ng/mL [AUC： 0.483， the cutoff： 0.05 ng/mL]， and the absolute changes hs-cTnI falling≥0.015 ng/mL [AUC： 0.686， the cutoff： -0.015 ng/mL] were valuable to diagnosis of UA. ④△hs-cTnI in the AMI group increased significantly compared with the UA group （P < 0.01）. Conclusion AMI can not be effectively diagnosed by hs-cTnI of T0 or T3. The △hs-cTnI single point diagnostic values （T0 or T3） combined with the absolute changes of hs-cTnI are valuable for AMI diagnosis.

[Key words] Chest pain; Acute myocardial infarction; High-sensitive troponin I; Diagnostic cut-off point

胸痛是一種常見的臨床癥狀，病因繁雜，涉及多個(gè)器官和系統(tǒng)，病情程度輕重不一。流行病學(xué)研究顯示，人群中20%～40%的個(gè)體一生中有過胸痛主訴，年發(fā)生率約為15.5%[1]。胸痛癥狀隨年齡增加而增長(zhǎng)，老年人群高發(fā)，以男性為著[2]。我國(guó)北京地區(qū)的橫斷面研究顯示，胸痛患者占急診就診患者的4.7%[3]。英國(guó)全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫(kù)13 740例胸痛患者進(jìn)行為期1年的觀察結(jié)果顯示，缺血性心臟病是胸痛患者的最主要致死原因，占隨訪期間死亡人數(shù)的36%[1]。高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）是目前診斷心肌損傷的首選標(biāo)志物，主要用于急性心肌梗死（AMI）診斷/危險(xiǎn)性評(píng)估和預(yù)后判斷[4-8]。但其在臨床應(yīng)用過程中，因其檢測(cè)敏感性的增高，直接導(dǎo)致篩查范圍不斷擴(kuò)大，非急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者中檢測(cè)低水平hs-cTn的比例隨之增高，如卒中、惡性腫瘤、肺栓塞、膿毒血癥、急性心肌病等。尤其是某些AMI發(fā)病初期的胸痛患者，既無(wú)典型的心肌缺血表現(xiàn)，也缺乏特異的心電圖變化，單純依靠心電圖只能診斷40%～60%的AMI，這使得臨床操作較難。所以更精準(zhǔn)的hs-cTn診斷截點(diǎn)及變化范圍才能極大提高急性心肌損傷的早期診斷率，及時(shí)正確評(píng)估危險(xiǎn)分層，從而挽救更多瀕死心肌，降低心源性猝死的死亡率。

鑒于此，本研究以胸痛為首發(fā)癥狀就診的疑似ACS患者為研究對(duì)象，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)入院及之后3 h的高敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）變化，取入院即刻（T0）和入院3 h（T3）兩個(gè)單點(diǎn)數(shù)值，計(jì)算hs-cTnI絕對(duì)變化值（0～3 h）和間期變化斜率（△hs-cTnI）;依賴受試者工作特征曲線（ROC）確定危險(xiǎn)可疑范圍，根據(jù)Youden指數(shù)判斷最佳T0、T3截點(diǎn)及絕對(duì)變化范圍、間期變化斜率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2016年11月～2017年12月以胸痛為首發(fā)癥狀的急診患者，根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）[9]和歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）[10]標(biāo)準(zhǔn)，排除妊娠、急慢性傳染病、腸系膜缺血、嚴(yán)重心臟瓣膜疾病或心肌病、急性肝腎功能不全、卒中、膿毒癥、惡性腫瘤以及風(fēng)濕/自身免疫性疾病患者。將納入研究的患者分為兩組，AMI組患者75例，其中男53例，女22例，年齡29～94歲，平均（66.37±12.62）歲;不穩(wěn)定性心絞痛（UA）組患者37例，其中男24例，女13例，年齡47～90歲，平均（70.97±11.27）歲。另選取我院同期30名行體檢者作為健康對(duì)照組，其中男17名，女13名，年齡55～90歲，平均（73.20±11.57）歲。三組間性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 儀器與試劑

主要的檢測(cè)儀器為德國(guó)西門子公司Centaur XP型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。所有檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品均由德國(guó)西門子公司提供。質(zhì)控品為美國(guó)伯樂公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光質(zhì)控物。

1.3 方法

納入研究者均在T0、T3時(shí)刻用真空負(fù)壓采血管（肝素抗凝管）采集靜脈血液標(biāo)本，標(biāo)本采集后及時(shí)送檢并在1 h內(nèi)分離血清并上機(jī)檢測(cè)hs-cTnI項(xiàng)目。采用ADVIA Center CP分析系統(tǒng)及hs-cTnI測(cè)定試劑盒（直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法，SIEMENS）檢測(cè)。直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定線性范圍0～100 ng/mL，檢測(cè)靈敏度達(dá)0.01 ng/mL，該hs-cTnI試劑臨床第99百分點(diǎn)數(shù)值為0.04 ng/mL。使用該公司生產(chǎn)的配套試劑，變異系數(shù)<10%，每次操作均進(jìn)行有效室內(nèi)控制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0及SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件處理分析數(shù)據(jù)。通過繪制ROC，分別測(cè)定T0、T3時(shí)hs-cTnI濃度、△hs-cTnI變化斜率、hs-cTnI絕對(duì)變化值診斷AMI的特異性和敏感性，根據(jù)Youden指數(shù)確定最佳診斷截點(diǎn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK和LSD檢驗(yàn)。ROC曲線下面積（AUC）比較采用Delong法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血液生化及hs-cTnI指標(biāo)比較

AMI組hs-cTnI均明顯高于健康對(duì)照組及UA組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;UA組hs-cTnI與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。三組間其余指標(biāo)CRP、ALT、Cr及BNP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 三組T0時(shí)hs-cTnI的分布情況比較

AMI組T0時(shí)hs-cTnI≥0.04 ng/mL者占比明顯高于UA組及健康對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;UA組T0時(shí)hs-cTnI≥0.04 ng/mL者占比明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 三組T0及T3單點(diǎn)hs-cTnI診斷價(jià)值比較

AMI組與健康對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，AMI組T3和T0的AUC分別是0.994、0.944，T3單點(diǎn)診斷較T0更具優(yōu)勢(shì)（P < 0.05）。見表3。

UA組與健康對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，UA組T3和T0的AUC分別是0.685、0.483，T3單點(diǎn)診斷較T0更具優(yōu)勢(shì)（P < 0.05）。見表4。

AMI組與UA組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，AMI組T3和T0的AUC分別是0.984、0.931，兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.4 三組T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值比較及診斷價(jià)值評(píng)估

AMI組與健康對(duì)照組、AMI組與UA組及UA組與健康對(duì)照組三組間，AUC分別為0.952、0.945和0.686。與健康對(duì)照組比較，AMI組hs-cTnI絕對(duì)變化值的最佳截?cái)嘀禐?.45 ng/mL;與UA組比較，AMI組hs-cTnI絕對(duì)變化值的最佳截?cái)嘀禐?.001 ng/mL;與健康對(duì)照組比較，UA組hs-cTnI絕對(duì)變化值的最佳截?cái)嘀禐?0.015 ng/mL。見表6。

2.5 三組T3-T0 △hs-cTnI變化斜率診斷AMI效果評(píng)價(jià)

三組分別根據(jù)T0和T3兩點(diǎn)hs-cTnI數(shù)值，繪制擬合曲線，計(jì)算三組斜率分別為：AMI組△hs-cTnI 32.255 [95%CI：16.043～48.467]、UA組△hs-cTnI 0.061 [95%CI：-0.005～0.126]和健康對(duì)照組△hs-cTnI 0.003 [95%CI：-0.031～0.025]。見表7。

三組分別根據(jù)T0及T3 hs-cTnI單點(diǎn)數(shù)值，繪制線性回歸模型進(jìn)行擬合曲線斜率比較，對(duì)△hs-cTnI變化斜率進(jìn)行組間兩兩比較，以UA組為基線對(duì)照，健康對(duì)照組與UA組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;AMI組與UA組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表7。

3 討論

AMI是臨床上常見的急危重癥，是全球范圍內(nèi)致死、致殘的主要疾病之一，其病死率高達(dá)10%～15%，臨床上以急性胸痛就診的疑似AMI的患者日益增多，約占全部首診病例的5%。因此，針對(duì)這些患者進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的診斷，繼而采取積極有效的治療措施，可極大提高患者的生存率，也可節(jié)省因過度檢查和治療造成的醫(yī)療資源的浪費(fèi)[11-13]。

然而在實(shí)際的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，AMI早期缺乏典型癥狀者約占患者總數(shù)的25%，心電圖無(wú)特征性變化者約占50%。尤其是UA和非ST段抬高性急性心肌梗死（NSTAMI）的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)相似，有時(shí)難以鑒別，但兩者在病情嚴(yán)重程度、治療及預(yù)后等方面差別較大，此時(shí)血液中心肌損傷標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)疾病診斷顯得尤為重要。

2007年10月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）、美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）和世界心臟聯(lián)盟（WHF）等更新了心肌梗死的通用定義，建議將心肌肌鈣蛋白（cTn）作為AMI診斷的首選生物標(biāo)志物。對(duì)于亞急性及經(jīng)常規(guī)心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè)漏診的AMI患者來說，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）的診斷價(jià)值更可靠，同時(shí)在檢測(cè)病情和判斷預(yù)后等方面優(yōu)勢(shì)也更明顯。近年來隨著hs-cTnI的使用，使得AMI的診斷靈敏度提高，但相對(duì)特異度也會(huì)降低。同時(shí)，可引起心肌細(xì)胞微小損傷的非心肌梗死性疾病也會(huì)引起hs-cTnI數(shù)值升高，從而使得誤診為AMI的病例數(shù)量明顯增加。因此，2015年ESC的NSTE-ACS指南[14]在2011年指南[15]基礎(chǔ)之上，推薦入院即刻與入院3 h的hs-cTn水平診斷NSTE-ACS流程（0 h/3 h診斷流程），考慮到hs-cTnI的動(dòng)態(tài)演變過程及在入院1 h內(nèi)hs-cTnI水平絕對(duì)變化值可替代3 h或6 h變化值增加早期診斷效能這兩個(gè)觀念，用于AMI的早期快速診斷或排除，以提高h(yuǎn)s-cTnI診斷的特異性。臨床上也出現(xiàn)通過檢測(cè)更為敏感的肌鈣蛋白來篩選AMI患者，導(dǎo)致篩選范圍擴(kuò)大[16-17]。然而在實(shí)際臨床操作中，受到檢驗(yàn)時(shí)間的限制及患者對(duì)醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)理解能力上的不足，1 h快速測(cè)試hs-cTnI操作困難。Pickering等[18]研究發(fā)現(xiàn)，基于99百分位測(cè)定的3 h hs-cTnI，分析得出83.5%的高預(yù)測(cè)值。所以本研究針對(duì)急性胸痛為首發(fā)癥狀的疑似AMI患者進(jìn)行3 h快速分診，以期對(duì)于hs-cTnI結(jié)果進(jìn)行初步探索。

Cullen等[19]的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)疑似ACS的874例患者分別在入院即刻、入院2 h進(jìn)行抽血取樣，檢測(cè)分析后結(jié)果顯示：當(dāng)2 h cTn的絕對(duì)變化值 ≥0.03 μg/L時(shí)，診斷特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最佳，分別為[95.8%（95%CI：94.1%～97%）、61.4%（95%CI：50.9%～70.9%）]，當(dāng)絕對(duì)變化值<0.03 μg/L并且結(jié)合cTn第99百分位值時(shí)，診斷敏感性與陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到最優(yōu)，分別為97.1%（95%CI：90.2%～99.2%）和99.7%（95%CI：99.0%～99.9%）。本研究在大量國(guó)內(nèi)外研究基礎(chǔ)之上，將采血時(shí)間略作調(diào)整，設(shè)為T0和T3，以期根據(jù)hs-cTnI動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)一步提高ACS的診斷價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單點(diǎn)診斷（T0、T3）比較，0～3 h hs-cTnI絕對(duì)變化值與單點(diǎn)診斷（T0或T3）聯(lián)合診斷的診斷價(jià)值更高。在急性胸痛患者中，若（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，隨訪3 h期間胸痛癥狀明顯改善，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL [AMI組與健康對(duì)照組T3 AUC：0.994，P < 0.05]或T3-T0 hs-TNI絕對(duì)變化值≥0.45 ng/mL [AMI組與健康對(duì)照組T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值A(chǔ)UC：0.952，P < 0.05]，罹患AMI可能性較大。三組間兩兩比較后發(fā)現(xiàn)：T0單點(diǎn)診斷價(jià)值較低（P > 0.05）。這與Cullen等[19]結(jié)論不符，分析其原因，一方面因?yàn)閏Tn在其研究中沒有分型，hs-cTnI能更為敏感地反映早期心肌損傷病理情況;還有可能因受所選試劑盒不同、地區(qū)差異、受檢人群中年齡比例、老年男性患者所占比例等諸多因素影響所致，這需要我們進(jìn)一步研究深入探討。

hs-cTnI有極高的心肌特異性，hs-cTnI的絕對(duì)變化值與心肌損傷有關(guān)。AMI患者的hs-cTnI絕對(duì)變化值大，T3-T0△hs-cTnI變化斜率陡直;非AMI患者絕對(duì)變化值較小，T3-T0△hs-cTnI變化斜率平緩。從而推斷，絕對(duì)變化值大提示心肌持續(xù)缺血損傷的可能性較大，絕對(duì)變化值的范圍大小與心肌缺血損傷程度以及與AMI的診斷密切相關(guān)。研究分析T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值的ROC曲線得到最佳診斷截點(diǎn)（通過計(jì)算Youden index即約登指數(shù)）：與健康對(duì)照組AUC比較，AMI組最佳截點(diǎn)：0.952;與UA組AUC比較，AMI組最佳截點(diǎn)：0.945;AUC均高于0.9，診斷價(jià)值均較高。而與健康對(duì)照組AUC比較，UA組最佳截點(diǎn)：0.686，診斷價(jià)值較低。三組組內(nèi)比較AUC均P < 0.05。然而，由于計(jì)算hs-cTnI絕對(duì)變化值時(shí)只考慮到T0和T3兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值，未考慮到中間數(shù)據(jù)的變化，導(dǎo)致誤差較大。研究發(fā)現(xiàn)：AMI組與UA組比較，T3-T0△hs-cTnI變化斜率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），故認(rèn)為T3-T0△hs-cTnI變化斜率有效降低了誤差，提高了診斷的特異性。

綜上所述，對(duì)于急性胸痛患者，（T0）hs-cTnI≥0.04 ng/mL，胸痛癥狀明顯改善者，（T3）hs-cTnI≥0.48 ng/mL或T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值≥0.45 ng/mL，罹患AMI可能性大;而胸痛癥狀持續(xù)不能改善的，T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值≥1.001 ng/mL，需要密切隨訪，警惕疾病發(fā)展為AMI;對(duì)于只有一過性胸痛癥狀發(fā)生，（T0）hs-cTnI≥0.05 ng/ml，T3-T0 hs-cTnI絕對(duì)變化值下降≥0.015 ng/mL，罹患UA可能性較大，需要進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防，并擇期行冠脈造影明確病變。

總之，單獨(dú)使用（T0）或（T3）hs-cTnI不能有效診斷AMI，hs-cTnI單點(diǎn)診斷數(shù)值（T0或T3）結(jié)合hs-cTnI絕對(duì)變化值能有效提高AMI的診斷率，hs-cTnI檢測(cè)需把握截?cái)嘀翟O(shè)定對(duì)AMI診斷效能的影響。如何權(quán)衡hs-cTnI的高敏感性及特異性仍是未來需要關(guān)注的問題。在穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）患者中，hs-cTnI在預(yù)測(cè)患者未來不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)上有一定價(jià)值，但其應(yīng)用仍然有很多亟待解決的問題[20]。

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（收稿日期：2018-04-19? 本文編輯：羅喬荔）