李運(yùn)恒 李燕梅

帕金森病(Parkinson disease，PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要發(fā)生于老年人，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，及嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、便秘、抑郁及自主神經(jīng)功能異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病的主要病理特征為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)形成路易小體；其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與衰老、遺傳、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、神經(jīng)炎癥、腸道微生物等均有關(guān)[1]。帕金森病的病因尚未完全明確，目前多認(rèn)為是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，年齡是重要的促發(fā)因素。治療上，目前尚缺乏可以治愈帕金森病的藥物，現(xiàn)有的治療以補(bǔ)充多巴胺及刺激多巴胺受體為主，雖然可以暫時(shí)改善癥狀，但不能阻止帕金森病的進(jìn)展[2]，而且長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生藥效減退、劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、幻覺(jué)、沖動(dòng)控制障礙等一系列并發(fā)癥。諸多研究表明，應(yīng)用中醫(yī)名方地黃飲子治療帕金森病可取得較好的療效。地黃飲子出自《黃帝素問(wèn)宣明方論》，是中醫(yī)經(jīng)典名方，由熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉片、巴戟天、附片、肉桂、麥冬、五味子、石斛、石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓，薄荷、生姜組成，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、滋腎陰、化痰開(kāi)竅的功效[3]。本文擬從帕金森病的發(fā)病機(jī)制入手，對(duì)近年來(lái)應(yīng)用地黃飲子治療帕金森病的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，探討地黃飲子治療帕金森病的機(jī)制。

1 帕金森病的發(fā)病機(jī)制

1.1 異常蛋白聚集帕金森病的病理特征之一是路易小體的形成，路易小體的主要成分是α突觸核蛋白。大量研究表明α突觸核蛋白的異常聚集與帕金森病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制α-突觸核蛋白產(chǎn)生和聚集或者增強(qiáng)大腦消除α-突觸核蛋白的能力可作為帕金森病潛在藥物作用靶點(diǎn)[4]。

1.2 氧化應(yīng)激人體細(xì)胞在有氧代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生自由基，正常人體通過(guò)抗氧化系統(tǒng)可以清除多余的自由基，但當(dāng)體內(nèi)氧化與抗氧化作用失去動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，大量的活性氧會(huì)攻擊DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等細(xì)胞結(jié)構(gòu)，損害細(xì)胞功能。由于大腦耗氧量巨大，且富含脂質(zhì)腦細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激非常敏感，帕金森病患者尸檢結(jié)果也證實(shí)帕金森病患者中腦黑質(zhì)中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物、蛋白質(zhì)及DNA的氧化損傷標(biāo)志物均明顯升高，說(shuō)明氧化應(yīng)激在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[5]。

1.3 神經(jīng)炎癥腦內(nèi)被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子和促炎介質(zhì)，引發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，可造成多巴胺能神經(jīng)元損傷壞死[5]。

2 地黃飲子治療帕金森病的臨床研究

高曦明等[7]研究顯示地黃飲子加減(藥物組成：熟地黃 12 g，山萸肉 10 g，巴戟天9 g，炮附子 9 g，肉桂 9 g，肉蓯蓉 15 g，麥冬 6 g，石斛 10 g，茯苓 15 g，遠(yuǎn)志 6 g，石菖蒲 10 g，薄荷 6 g，生姜 5 片，大棗 3 枚)聯(lián)合美多巴治療帕金森病總有效率達(dá)91.60%，效果明顯優(yōu)于單純應(yīng)用美多巴組，且劑末現(xiàn)象、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象等發(fā)生率明顯少于單純應(yīng)用美多巴組，說(shuō)明地黃飲子加減聯(lián)合美多巴治療帕金森病不僅能提高臨床療效，還能減少單獨(dú)應(yīng)用美多巴治療的不良反應(yīng)。王妮娜[8]將80例帕金森病患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組單純口服美多巴，治療組在口服美多巴基礎(chǔ)上加用地黃飲子合芍藥甘草湯(藥物組成：熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、石菖蒲各15 g，麥冬、遠(yuǎn)志、五味子、巴戟天各 10 g，炮附子9 g，肉桂、薄荷6 g，芍藥 30 g，甘草12 g)，療程為3個(gè)月，結(jié)果顯示: 治療組總有效率 87.5%，對(duì)照組總有效率 72.5%，2組相比差異有顯著性(P<0.05)。宋書(shū)婷等[9]將60例帕金森病患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例，對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，試驗(yàn)組給予常規(guī)西藥治療+地黃飲子，服用60天，治療后對(duì)照組總有效率為66.7%，試驗(yàn)組總有效率為86.7%，臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療20 d、40 d、60 d后,2組UPDRS評(píng)分均較前降低,且試驗(yàn)組評(píng)分低于照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后試驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分及非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明了西藥基礎(chǔ)治療配合地黃飲子治療帕金森病陰陽(yáng)兩虛型療效顯著。

3 地黃飲子治療帕金森病的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

黃煌教授根據(jù)體制學(xué)說(shuō)，按“方人”理論運(yùn)用地黃飲子治療帕金森病，認(rèn)為地黃飲子方人的特點(diǎn)為中等或偏瘦體型，面色暗黑，唇色稍暗，精神萎靡不振，畏寒，腹稍緊，舌淡暗，苔薄白或白膩，脈細(xì)或沉細(xì)，患者通常以肢體僵硬活動(dòng)不利，動(dòng)作異常為主要表現(xiàn)，并指出應(yīng)用地黃飲子初期可顯著提高患者精神狀態(tài)，后期堅(jiān)持可改善行走質(zhì)量[10]。國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)韓明向教授認(rèn)為帕金森病的病機(jī)乃本虛標(biāo)實(shí)，肝腎陰虛為本，風(fēng)火痰瘀為標(biāo)，以滋補(bǔ)肝腎為治療原則，臨證喜在地黃飲子為主方的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者風(fēng)火痰瘀的不同辨證加減，兼有肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)者配伍鉤藤、天麻，兼有痰熱風(fēng)動(dòng)者配伍膽南星、半夏、竹茹，兼有瘀血阻滯者配伍雞血藤、地龍，兼有氣血虧虛者配伍人參、當(dāng)歸、白芍，在臨床應(yīng)用中療效顯著，效如桴鼓[11]。

4 地黃飲子及其主要成分治療帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究

陳秀艷等[12]研究表明，地黃飲子可以通過(guò)調(diào)控與衰老有關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，降低腦組織內(nèi)脂褐素、單胺氧化酶含量，增強(qiáng)大腦抗氧化能力，延緩多巴胺降解速度，減少黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，從而對(duì)帕金森病腎虛證大鼠發(fā)揮治療作用。成金枝等[13]研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可以增強(qiáng)帕金森病大鼠血清總超氧化物歧化酶活性，降低模型大鼠血清中脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量，保護(hù)機(jī)體免受氧自由基的損傷，從而為地黃飲子干預(yù)帕金森病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。單味藥物研究顯示，熟地黃可能通過(guò)升高抑制性氨基酸相關(guān)基因的表達(dá)，并顯著減少興奮性氨基酸蓄積產(chǎn)生的毒性，發(fā)揮治療帕金森病的作用，并能緩解左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥[14]。熟地黃的主要成分地黃多糖具有很好的抗氧化作用，可增強(qiáng)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶及過(guò)氧化氫酶活性，提高自由基清除酶活性，清除體內(nèi)過(guò)量的自由基，降低體內(nèi)過(guò)氧化脂水平[15, 16]。山茱萸中含有熊果酸，熊果酸是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，具有很強(qiáng)的抗氧化作用[17]；山茱萸中的另一種成分莫諾苷具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)的作用[18]。巴戟天水提物能夠提高腎上腺素、去甲腎上腺素與多巴胺的含量，延緩大腦衰老[19]。肉蓯蓉總苷能有效地清除各種活性氧自由基, 肉蓯蓉提取物苯乙醇總苷能顯著改善小鼠PD模型的行為學(xué)特征, 增加紋狀體內(nèi)多巴胺的含量及黑質(zhì)部位酪氨酸羥化酶的表達(dá)，其可能通過(guò)抗氧化而減少氧化應(yīng)激, 保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷[20]。

5 地黃飲子治療帕金森病的機(jī)制探討

幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的研究人員一直在探索能夠徹底治愈帕金森病的療法，然而迄今為止還沒(méi)有一種藥物能夠達(dá)到此目的。目前PD的治療仍以改善癥狀為主，治療目標(biāo)多為恢復(fù)多巴胺能功能，然而許多接受這種治療的患者都發(fā)生了嚴(yán)重的不良作用，比如運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，而且這些藥物沒(méi)有神經(jīng)保護(hù)作用，不能阻止疾病的發(fā)展。帕金森病的西醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜，目前尚無(wú)根治方法，在西醫(yī)治療尚未取得滿意療效的情況下，中藥復(fù)方由于其抗炎和抗氧化特性以及可能延緩疾病進(jìn)展的神經(jīng)保護(hù)作用，為帕金森病的治療提供了可能。在此，我們探討了中藥復(fù)方地黃飲子治療帕金森病可能的機(jī)制。

帕金森病多發(fā)生于老年人，與衰老有關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為衰老由腎精虧虛導(dǎo)致。精生髓，腦為髓海，腎虛精虧，髓海不足，痰濁阻竅，則產(chǎn)生各種神經(jīng)退行性疾病。中醫(yī)根據(jù)帕金森病的主要臨床表現(xiàn)將其歸于“痙證”“顫證”等范疇，地黃飲子出自《黃帝素問(wèn)宣明方論》，原書(shū)中用來(lái)治療下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證，癥見(jiàn)舌強(qiáng)不能言，足廢不能用，口干不欲飲，足冷面赤，脈沉細(xì)弱。方中熟地黃補(bǔ)腎填精益髓，山萸肉滋補(bǔ)肝腎，肉蓯蓉、巴戟天、附子、肉桂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，麥冬、五味子、石斛滋補(bǔ)腎陰，石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓化痰開(kāi)竅，生姜、大棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，薄荷芳香開(kāi)竅，諸藥合用，共奏補(bǔ)腎填精、化痰開(kāi)竅之功效。

由于帕金森病的病因病機(jī)尚未完全明確，加上中藥復(fù)方成分多樣復(fù)雜，給中醫(yī)藥治療帕金森病的機(jī)制研究帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療帕金森病的臨床研究諸多，而關(guān)于作用機(jī)制研究屈指可數(shù)，且為數(shù)不多的研究基本圍繞氧化應(yīng)激展開(kāi)，而針對(duì)異常蛋白聚集和神經(jīng)炎癥等機(jī)制的研究很少涉及。中藥可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、抑制蛋白異常聚集、誘導(dǎo)自噬、改善線粒體能量代謝等方面發(fā)揮延緩或治療帕金森病的作用[18]。臨床研究表明應(yīng)用地黃飲子治療帕金森病可取得一定的療效，但其發(fā)揮作用的分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，這為今后中醫(yī)藥治療帕金森病的研究提供了思路及方向。