李 芬，曾 云，楊金榮，羅 麗

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心，昆明 650032)

慢性粒細胞白血病(CML)和慢性腎衰竭(CRF)的發(fā)病率均不低，在臨床工作中也會遇到兩者同時發(fā)病的病例，但很少引起臨床醫(yī)師的重視，針對兩者合并發(fā)病的情況國內(nèi)外均無相關(guān)診治指南，也鮮有個案報道。本文對1位CRF并發(fā)CML累及胸骨的病例的診療過程進行報道，并查閱相關(guān)文獻總結(jié)歸納CML合并CRF及CML的髓外病變的臨床特征、發(fā)病機制、診斷及治療。

1 臨床資料

患者，女，49歲，因“白細胞升高3年，發(fā)現(xiàn)胸部包塊1周”于2017年3月15日入院，3年前因“白細胞升高”在外院診斷為CML慢性期?；颊咭蚪?jīng)濟原因未使用伊馬替尼，規(guī)律服用羥基脲0.5 mg，每天2次，持續(xù)3年，監(jiān)測血常規(guī)，白細胞波動于(12～20)×109/L。7年前在外院確診尿毒癥，每周2～3次的維持透析治療。入院查體：生命體征平穩(wěn)，血壓85/66 mm Hg，一般情況差，慢性病容，貧血貌，體型消瘦，顏面眼瞼無水腫，皮膚晦暗，全身皮膚可見苔蘚樣改變伴色素沉著，伴部分色素脫失。胸骨壓痛，胸骨柄可見一包塊，約3 cm×3 cm，觸痛，邊界清楚，與周圍無粘連，質(zhì)硬，不可推動。雙腎區(qū)輕叩痛，肝脾不可觸及，心肺查體無特殊，雙下肢無水腫。

血常規(guī)：白細胞15.09×109/L，中性粒細胞14.19×109/L，嗜酸性粒細胞0.05×109/L，嗜堿性粒細胞0.04×109/L，血紅蛋白61.0 g/L，血小板209×109/L，網(wǎng)織紅細胞0.023×1012/L；血氨16.7 μmol/L，肌酐448 μmol/L，尿素氮18.34 mmol/L，清蛋白24.7 g/L，球蛋白43.2 g/L，血鉀3.5 mmol/L。骨穿：骨髓有核細胞增生活躍Ⅲ度，粒細胞∶紅細胞=8.5∶1.0,粒細胞系統(tǒng)明顯增生伴形態(tài)異常，紅細胞系統(tǒng)增生減低，骨髓象符合CML。BCR/ABL(p210)融合基因(+)。CT示：(1)雙肺上葉及下葉多發(fā)滲出影，以下葉為著；(2)縱隔數(shù)個腫大淋巴結(jié)；(3)心影增大，主動脈增寬；(4)胸骨體溶骨性破壞并軟組織腫塊，結(jié)合病史，考慮惡性；(5)脾臟增大，雙腎萎縮。于2017年3月29日行胸骨柄包塊切除術(shù)送病檢免疫組織化學，病變支持CML累及胸骨。

入院后每周3次血透，停用羥基脲，服用伊馬替尼400 mg，每天1次，同時行成分輸血、刺激造血、抗感染等對癥支持治療?；颊咭话闱闆r稍好轉(zhuǎn)，2017年3月30日出院，電話隨訪，家屬訴出院后未規(guī)律透析，1個月后死亡。

2 討 論

CML是一種起源于骨髓多能造血干細胞的惡性增殖性疾病。約占成人白血病的15%，中位發(fā)病年齡為67歲[1]，全球年發(fā)病率為1.6～2.0/10萬人[2]，我國年發(fā)病率為0.39～0.99/10萬人，中位發(fā)病年齡45～50歲，男性多于女性[3]。CRF為各種慢性腎臟病持續(xù)進展的共同結(jié)局。它是以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿代謝失衡和全身各系統(tǒng)癥狀為表現(xiàn)的一種臨床綜合征。我國CRF發(fā)病率約為100/100萬人口，男女發(fā)病率分別占55%和45%，高發(fā)年齡為45～55歲[3]。

CRF并發(fā)CML病例國內(nèi)外均鮮有報道，查閱國內(nèi)外相關(guān)資料，CRF并發(fā)CML的危險因素可能有以下3個方面：(1)尿毒癥患者的尿毒癥毒素、免疫系統(tǒng)損害、血液透析是并發(fā)惡性腫瘤的危險因素[4-5]。慢性感染、抗氧化能力減弱、致癌物質(zhì)的累積等因素皆可能促進腫瘤的形成[6]。腎臟替代治療并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率明顯升高，尤其是血液透析的患者[7]，原因可能為：透析早期，患者血液與人造膜接觸激活補體和氧自由基產(chǎn)生過多，可致淋巴細胞破壞和重新分布，損傷免疫功能；有文獻報道長期血液透析可能會誘發(fā)原癌基因c-Myc活化，導致腫瘤發(fā)生的風險明顯增加[8]；長時間的血透患者DNA修復能力明顯下降。CML屬于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，亦會受這些危險因素的影響。(2)有研究表明血液透析患者惡性腫瘤發(fā)病率明顯高于腹膜透析患者[9]，原因可能為：血液透析患者需要頻繁應(yīng)用外來透析膜血路，腹膜透析患者則應(yīng)用自身的腹膜作為透析膜；血液透析為間斷透析，間斷清除體內(nèi)尿毒癥毒素，腹膜透析多為持續(xù)透析,機體內(nèi)環(huán)境較血液透析患者穩(wěn)定，因此血液透析患者發(fā)生微生物感染的概率高于腹膜透析患者。(3)國外有文獻報道，血液透析患者的單核細胞產(chǎn)生抗白血病免疫的能力明顯低于健康對照組[10]?；颊吣蚨景Y透析4年后發(fā)生CML，并且累及胸骨，出現(xiàn)胸骨包塊，不能排除以上因素的影響。

有文獻報道白血病和尿毒癥患者MICA*008的基因頻率均低于健康人，但兩者之間無明顯差異。MICA*008基因是主要組織相容性復合體Ⅰ類相關(guān)鏈基因A(MICA)基因種群中是最普遍的等位基因，MICA*008的生理意義可能與天然免疫有關(guān)[11]，免疫低下是白血病和腎損傷共同的危險因素。兩者之間可能還有其他共同高危基因，需要更多資料進一步研究。

總之，腎功能不全會對CML的發(fā)病有一定影響，可能與個體差異、年齡、白細胞數(shù)量、染色體核型、臨床分期、機體免疫狀況、腎功能、透析方式、頻率等有關(guān)，具體病例還需具體分析后行個體化治療。對于慢性腎功能不全的患者，期間有或無透析，均應(yīng)加強預防和篩查，采取綜合措施提高透析患者的免疫力,預防和控制感染；且在條件允許的情況下盡量選用腹膜透析；對長期透析患者監(jiān)測血常規(guī)，必要時完善骨穿及BCR/ABL融合基因等相關(guān)檢查，爭取早期發(fā)現(xiàn),積極治療,提高該群體的生存率和生存質(zhì)量。

患者確診為CML慢性期3年，未行酪氨酸激酶抑制劑治療，末次骨髓仍提示慢性期，卻發(fā)生胸骨包塊，包塊病理及免疫組織化學提示本病累及。CML的病程分為：慢性期、加速期、急變期。根據(jù)2008年WHO關(guān)于CML急性變的診斷標準，只要CML出現(xiàn)髓外原始細胞增殖腫塊，不論骨髓組織是否出現(xiàn)急性變，均認為疾病進入急變期。骨骼是CML較常累及的部位，X射線可表現(xiàn)為占位性病灶、局部溶骨性改變、圓形或不規(guī)則的透亮區(qū)?；顧z可表現(xiàn)為局部幼稚細胞的增殖，主要分為3類：原始粒細胞肉瘤、網(wǎng)狀細胞肉瘤樣腫瘤及各階段白血病組成的腫瘤[12]。據(jù)報道，國外CML髓外急性變的發(fā)生率為4%～10%[13]，髓外病變可與髓內(nèi)同時發(fā)生或早于髓內(nèi)，一半以上患者發(fā)生髓外病變時骨髓仍為慢性期，有部分患者是以髓外病變就診的。發(fā)生髓外病灶時常不能與其他病變鑒別，有時會被誤診CML并淋巴瘤[14]，病變組織腫瘤細胞內(nèi)BCR/ABL融合基因檢測,有助于與CML繼發(fā)BCR/ABL融合基因陰性的淋巴瘤鑒別[15]。CML髓外急性變是CML急變期的一種特殊類型,預后差,其出現(xiàn)預示著髓內(nèi)急變,而目前尚無標準治療方案。本研究患者為CML累及胸骨，經(jīng)診治，最后確診為CML急變期。