胡薏慧，湯潔，彭朋，元唯安

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院GCP中心，上海 201203)

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)在我國發(fā)展已有20多年的歷史。1995年我國成立由5位臨床藥理專家(李家泰、桑國衛(wèi)、祝駿仁、汪復(fù)、游凱)組成的GCP起草小組，起草了我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(送審稿)，并開始在全國范圍內(nèi)組織GCP知識培訓(xùn)。1998年3月2日，衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(試行)。1999年9月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》。2003年9月1日國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號)。在人類發(fā)展的歷史長河中20多年并不長，但是在這短短的20多年間我國新藥臨床試驗無論從數(shù)量還是質(zhì)量上都有了長足的進展。

1 新藥臨床試驗質(zhì)量的重要性

質(zhì)量是新藥臨床試驗的核心與靈魂。2015年7月22日頒布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號)，按照“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”要求，對1 622個已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查，嚴(yán)厲打擊臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為[1]。這項工作猶如給我國整個新藥研發(fā)領(lǐng)域投入了一記重磅炸彈，甚至也引起了國際同行的高度關(guān)注，被業(yè)界戲稱為“722事件”或“722慘案”等等。截止到2017年6月底[1]，總局共發(fā)布7期公告，決定對2 033個已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查。其中申請人主動撤回的注冊申請1 316個，占64.7%。發(fā)現(xiàn)的問題主要有以下7個方面：①臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)溯源方面；②方案違背方面；③試驗用藥品管理過程與記錄方面；④安全性記錄、報告方面；⑤生物樣本檢測試驗過程、記錄方面；⑥分析測試圖譜溯源方面；⑦倫理委員會主要問題。處理結(jié)果：在已核查的313個藥品注冊申請中，有38個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊申請16個，仿制藥注冊申請17個，進口藥注冊申請5個?？偩忠寻l(fā)布公告，對其中30個注冊申請作出不予批準(zhǔn)的決定，并對其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的11個臨床試驗機構(gòu)及合同研究組織(contract research organization，CRO)予以立案調(diào)查。其余8個注冊申請的核查資料正在按程序處理。臨床試驗數(shù)據(jù)核查解開了我國藥物臨床試驗深層次問題，使得一線工作者必須加強對臨床試驗過程的質(zhì)量控制，確保臨床試驗的真實性、一致性、合規(guī)性和可靠性[2]。加強對藥物臨床試驗階段的質(zhì)量控制，對切實保護受試者利益、提高藥物臨床試驗的研究質(zhì)量、促進我國藥物的研發(fā)非常必要[3-4]。

2 當(dāng)前新藥臨床試驗存在的問題

2.1 醫(yī)院臨床試驗管理部門定位不清

在有資格開展新藥臨床試驗的醫(yī)院中，從事新藥臨床試驗日常管理的部門是藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，但是時至今日針對藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室的管理辦法遲遲沒有出臺。同時在我國現(xiàn)行的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)的各種管理辦法中，并沒有對藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室在醫(yī)院的定位作出明確規(guī)定，導(dǎo)致該部門設(shè)置及人員配置有很大的隨意性，完全取決于醫(yī)院管理層對新藥臨床試驗的重視程度。有的把藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室定位為行政科室，有的定位為業(yè)務(wù)科室，還有的定位為具有行政職能的業(yè)務(wù)科室；人員配置更是千差萬別，有的有10多名，有的只有1名工作人員且還是兼職的?？偟膩碚f，藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室不像醫(yī)院醫(yī)務(wù)、教學(xué)及科研管理部門一樣是必不可少的部門，甚至有的醫(yī)院該部門沒有實質(zhì)性運作，只是為應(yīng)付國家藥監(jiān)部門資格認(rèn)定及3年1次的資格復(fù)核檢查而臨時拼湊，這樣造成的新藥臨床試驗管理及質(zhì)量方面的問題也就不足為奇了。

2.2 研究者全身心投入新藥臨床試驗的內(nèi)在動力不足

研究者是新藥臨床試驗質(zhì)量保證的核心及直接責(zé)任人，只有研究者真正全身心投入臨床研究，臨床研究的質(zhì)量才會得到保證，否則再多的外部管理只能解決文檔資料齊全等表面質(zhì)量問題，無法真正解決需要研究者運用專業(yè)知識的問題，如療效判定、不良事件(adverse event，AE)關(guān)系判斷及真正意義上的受試者保護等。但是我們常聽到申辦者講的一句話是“研究者對新藥臨床試驗的熱情不高”，尤其是在2015年國家開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查及最高人民法院、最高人民檢察院發(fā)布司法解釋嚴(yán)懲藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假行為之后，這種情況更加突出。

此外，現(xiàn)有研究受國家政策和職稱考核標(biāo)準(zhǔn)引導(dǎo)，也多集中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，在醫(yī)院中不少人認(rèn)為搞基礎(chǔ)研究才是真正的科學(xué)研究，醫(yī)院也更熱衷于建設(shè)各種各樣的基礎(chǔ)實驗室。與對國家自然科學(xué)基金等基礎(chǔ)研究申報的火熱程度相比，研究人員對臨床研究的熱情度遠遠不夠，這可能與臨床研究周期長、需要資源整合、成果產(chǎn)出慢及研究過程實施難度大等有關(guān)。

2.3 新藥臨床試驗方案設(shè)計不合理

臨床試驗方案是敘述臨床試驗背景、理論基礎(chǔ)和目的、試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)分析、試驗執(zhí)行和完成條件的書面文件，科學(xué)、詳盡、清晰的試驗方案是保證臨床試驗取得成功并保證其科學(xué)性、可靠性、準(zhǔn)確性的重要依據(jù)[5]。臨床試驗方案設(shè)計的每一個步驟不僅需要滿足方案的專業(yè)性和可操作性，還必須符合《赫爾辛基宣言》原則和相關(guān)法規(guī)的要求，如《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號)[6]。由于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以仿制藥為主的歷史原因，部分申辦方和研究者的臨床試驗設(shè)計能力有限，特別是創(chuàng)新性試驗設(shè)計( 如適應(yīng)性研究、籃式研究、傘式研究等) 能力不足[7]。

“質(zhì)量源于設(shè)計”是國際公認(rèn)的臨床試驗質(zhì)量管理理念，但是這一理念在我國藥物臨床試驗實踐中還存在不少問題。如納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)等描述不具體，可執(zhí)行性差；設(shè)定的部分化驗檢查指標(biāo)在部分研究中心無法開展，或是各個研究中心采用的儀器設(shè)備型號不同，無法保證多中心臨床試驗數(shù)據(jù)的一致性；訪視時間窗設(shè)置不合理，導(dǎo)致超窗嚴(yán)重；試驗流程設(shè)計不合理，未考慮到臨床操作的實際情況，導(dǎo)致操作可行性差等。以試驗流程設(shè)計為例[8]，由于我國新藥臨床研究申辦者臨床研究方案設(shè)計及組織實施的總體水平偏低，因此臨床研究方案設(shè)計以研究者為主。而負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計的研究者絕大多數(shù)為相關(guān)領(lǐng)域的大牌專家，但是這些專家多數(shù)并不在臨床試驗一線，很多不直接參與臨床試驗具體實施過程，因此對研究方案的科學(xué)性關(guān)注較多而對試驗實施環(huán)節(jié)的可操作性關(guān)注不夠。例如有一個關(guān)于避孕藥的Ⅲ期臨床試驗受試者日記卡竟然有300多頁，要求受試者在1年內(nèi)要按規(guī)定詳細(xì)記錄月經(jīng)周期、服藥情況及性生活情況等等，從科學(xué)性角度來看日記卡中的內(nèi)容的確都是必需的，但在設(shè)計之初幾乎所有的一線研究者看到受試者日記卡就覺得根本沒有可操作性，也反饋給主要研究者及申辦者；但是主要研究者及申辦者都認(rèn)為一定要堅持方案的科學(xué)性，可以通過增加研究者觀察費、受試者補償以及研究助理人員等措施克服操作性問題。結(jié)果是由于試驗操作難度極大，多數(shù)研究中心不愿意參加該項研究，導(dǎo)致項目遲遲不能找到合適的研究中心，而已經(jīng)開始入組的研究中心研究者則普遍反映由于受試者日記卡太過繁瑣導(dǎo)致受試者入組困難、已經(jīng)入組的受試者大量脫落以及超過九成的受試者沒有完整填寫日記卡，最后該項目只能終止。由此可以看出，試驗設(shè)計者忽視了一個問題，那就是受試者是臨床試驗中接受試驗干預(yù)和臨床試驗療效的被評價主體，而研究者是試驗的執(zhí)行者，因此受試者和研究者的配合非常重要。若試驗流程設(shè)計不合理，直接導(dǎo)致研究者及受試者依從性差，質(zhì)量也就無從保證了。因此，設(shè)計一份合適的臨床試驗方案在開展臨床試驗的過程中至關(guān)重要。

2.4 申辦者的臨床試驗質(zhì)量責(zé)任主體意識比較淡漠

申辦者是臨床試驗頂層設(shè)計和質(zhì)控體系的主體，是開展藥物臨床試驗的委托人和受益人，必須保證注冊申請中臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、完整和規(guī)范。目前在我國的監(jiān)管體系中，對申辦者的監(jiān)管較少，主要是對臨床試驗機構(gòu)的監(jiān)管，并未開展申辦者的現(xiàn)場核查，導(dǎo)致申辦者責(zé)任意識較差、對自身的職責(zé)認(rèn)識不清[9]?，F(xiàn)行的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》在第6章“申辦者的職責(zé)”第39條中明確提出“申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量?！痹?016年12月1日發(fā)布的總局辦公廳《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(修訂稿)》第4章“申辦者”第29條“質(zhì)量管理”中同樣提到：“申辦者應(yīng)建立藥物臨床試驗的質(zhì)量管理體系，涵蓋臨床試驗的整個過程，包括臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄、評估、結(jié)果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設(shè)計、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于臨床試驗中重要的問題做出決策的信息采集。”更是對申辦者的質(zhì)量主體責(zé)任進行了界定，在臨床試驗管理規(guī)范指導(dǎo)原則(ICH-GCP)中也對此有了明確界定。從國際范圍來看，申辦者是臨床試驗質(zhì)量主體，這是基本常識及原則，但是反觀國內(nèi)申辦者的臨床試驗質(zhì)量主體意識卻不盡如人意，主要體現(xiàn)在國內(nèi)申辦者，尤其是規(guī)模較小的申辦者還以為申辦者只是發(fā)起臨床試驗、提供研究經(jīng)費，而試驗質(zhì)量是研究者甚至是研究機構(gòu)的事情。這導(dǎo)致在臨床試驗過程中并未建立有效的質(zhì)量保證體系，具體體現(xiàn)在沒有認(rèn)真遴選研究機構(gòu)和主要研究者、臨床試驗方案中對質(zhì)量管理部分內(nèi)容不重視、不愿意為提高臨床試驗質(zhì)量而投入更多經(jīng)費、委派的臨床試驗監(jiān)查員水平參差不齊、臨床試驗監(jiān)查及監(jiān)查記錄缺如或流于形式、未組織或不認(rèn)真組織臨床試驗第三方稽查以及試驗結(jié)題時對整個臨床試驗質(zhì)量未做充分分析及討論等。

2.5 新藥臨床試驗實施過程中信息化手段滯后

臨床試驗過程中產(chǎn)生大量問題的原因之一就是信息化程度低，目前臨床試驗基本還基于紙質(zhì)與手工管理，無論是機構(gòu)工作人員還是研究人員，都需花費大量時間整理項目申請、開展、歸檔等資料。這種基于書面記錄的方式在臨床試驗數(shù)據(jù)管理過程中容易造成數(shù)據(jù)缺失、信息填寫不規(guī)范、信息滯后等問題。因此，為了解決藥物試驗的手工處理弊端，必須要推進機構(gòu)信息化、自動化建設(shè)，將信息技術(shù)應(yīng)用于臨床試驗，以更好提高臨床試驗質(zhì)量，保證試驗數(shù)據(jù)的真實準(zhǔn)確[10-11]。

與國內(nèi)其他領(lǐng)域內(nèi)信息化手段快速普及相比較，在新藥臨床試驗領(lǐng)域信息化手段無論從廣度還是深度上都存在一定程度的差距。目前在國內(nèi)臨床試驗機構(gòu)中建立有完善臨床試驗信息系統(tǒng)的單位屈指可數(shù)，甚至?xí)r至今日仍有一些藥物臨床試驗機構(gòu)的研究者還手工填寫輔助檢查申請單，導(dǎo)致受試者姓名、年齡及性別等與實際不一致的問題時有發(fā)生。輔助檢查結(jié)果反饋的時效性差，只能以紙質(zhì)版打印報告進行判斷等等，更談不上臨床試驗過程(如受試者訪視、合并用藥檢索、電子數(shù)據(jù)采集等)的信息化管理。在《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告》(2015年7月～2017年6月)中，針對核查發(fā)現(xiàn)的問題如“實驗室數(shù)據(jù)無法溯源”、“合并用藥漏報”、“不良事件漏報”、“心電圖無法溯源”、“受試者重復(fù)入組”、“藥物管理溫濕度記錄不全”等幾乎都與信息化有關(guān)。不可否認(rèn)有個別研究者有主觀上的臨床試驗數(shù)據(jù)造假的情況存在，但是作為參與臨床試驗一線工作的研究者，我們深知絕大多數(shù)研究者并無主觀故意造假的初衷。其實臨床試驗質(zhì)量出現(xiàn)問題有很多客觀的原因，其中臨床試驗信息化手段的滯后就是其中很重要的一條，例如“受試者重復(fù)入組”、“合并用藥漏報”、“不良事件漏報”的多數(shù)原因是由于無法有效查詢相關(guān)信息造成的，如研究者關(guān)于受試者有沒有同時參加其他臨床試驗只能靠詢問受試者，如果受試者沒有把參與其他試驗、合并用藥及其他科室就診的真實情況告訴研究者，在信息化滯后的背景下就很容易造成上述信息的漏報，研究者除此之外沒有更多的手段進行數(shù)據(jù)收集。國家相關(guān)部門已經(jīng)對此類情況有所關(guān)注，例如在2016年12月1日發(fā)布的《總局辦公廳公開征求<藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(修訂稿)>的意見》第十九條就提出“遵守試驗方案…，(五)受試者進入臨床試驗后，研究者應(yīng)控制合并用藥，尤其是同類藥品的使用?！?/p>

3 解決對策

3.1 明確藥物臨床試驗機構(gòu)的定位和職責(zé)

藥物臨床試驗管理部門設(shè)置及人員配置有很大的隨意性，很大程度上取決于醫(yī)院管理層對新藥臨床試驗的重視程度，所以首要任務(wù)就是讓醫(yī)院管理層看到新藥臨床試驗?zāi)芙o醫(yī)院帶來哪些受益。新藥臨床試驗?zāi)芙o醫(yī)院帶來經(jīng)濟效益？這些經(jīng)濟收益對大型公立醫(yī)院來說幾乎可以忽略不計，而且新藥臨床試驗周期長、風(fēng)險大，弄不好還會因為受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)等給醫(yī)院帶來風(fēng)險，或者因為臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量問題受到監(jiān)管部門的處罰。新藥臨床試驗?zāi)芙o醫(yī)院帶來科研效益，因為開展新藥臨床試驗的過程，尤其是開展高水平國家多中心臨床試驗，能讓我們的研究人員接觸到國外最新臨床研究相關(guān)領(lǐng)域的進展，對提高研究人員的水平具有很大幫助。綜上所述，關(guān)于“新藥臨床試驗?zāi)芙o醫(yī)院帶來哪些受益”的問題，個人認(rèn)為對公立醫(yī)院來說，新藥臨床試驗帶來的最大受益是讓研究者能夠獲得規(guī)范化臨床研究科研訓(xùn)練的機會、接觸新藥研發(fā)最前沿的信息，最終形成一支小到所在醫(yī)療機構(gòu)，大到整個國家臨床研究及新藥研發(fā)的人才隊伍，這將對整個行業(yè)具有重要的戰(zhàn)略意義。筆者認(rèn)為最有效的方式是要從國家整體層面明確藥物臨床試驗管理部門定位、職能和人員配置及專業(yè)要求做最低水平的限制。

3.2 增強研究者對臨床試驗研究熱情

筆者針對“如何培養(yǎng)臨床研究者的研究熱情”的問題在前期專門做了一個小樣本的調(diào)研，具體問題：您不愿意承擔(dān)新藥臨床試驗的原因有哪些？(單選)答案有4個：①研究觀察費低，付出勞動與所獲得經(jīng)濟收入不成正比；②新藥臨床研究質(zhì)量要求高，要頻繁接受各種檢查；③醫(yī)教研任務(wù)重，無更多時間及精力參與其中；④新藥臨床研究不在醫(yī)院考核之列，對職稱晉升及科研考核意義不大。此次調(diào)研共發(fā)放100份調(diào)研問卷，回收有效問卷82份，被調(diào)研對象均為三甲醫(yī)院醫(yī)生，回收有效問卷中正高職稱18人、副高職稱40人、中級職稱24人。結(jié)果有68.3%的研究者選擇了“新藥臨床研究不在醫(yī)院考核之列，對職稱晉升及科研考核意義不大”，14.6%的研究者選擇了“新藥臨床研究質(zhì)量要求高，要頻繁接受各種檢查”，12.2%的研究者選擇了“醫(yī)教研任務(wù)重，無更多時間及精力參與其中”，而只有3.6%的研究者選擇了“研究觀察費低，付出勞動與所獲得經(jīng)濟收入不成正比”。此結(jié)果在一定程度上反映了研究者不愿意承擔(dān)新藥臨床試驗的真實原因，主要為新藥臨床試驗并不在醫(yī)院的科研考核之列，研究者從事新藥臨床試驗對自己職稱晉升及科研考核的意義不大，短期內(nèi)見不到明顯受益。根據(jù)前期的調(diào)研，建議：①為切實提高我國新藥臨床研究的質(zhì)量，政府食品藥品監(jiān)督及醫(yī)院主管部門應(yīng)考慮鼓勵并引導(dǎo)醫(yī)院在對醫(yī)生考核時把承擔(dān)新藥臨床研究納入考核體系，比如作為新藥臨床研究項目主要研究者(PI)的醫(yī)生可以視同承擔(dān)一項國家或省部級科研課題，這樣對引導(dǎo)醫(yī)生更積極參與新藥臨床研究有重要意義。②建立與國際接軌基于臨床特點的人才評價標(biāo)準(zhǔn)，改變目前廣大醫(yī)生去申報基金從事基礎(chǔ)研究狀態(tài)，積極引導(dǎo)臨床醫(yī)生開展臨床研究，真正發(fā)揮其業(yè)務(wù)專長，提升我國整體醫(yī)藥水平。③在職稱晉升方面對從事臨床試驗的研究人員要開辟通道。因此政府部門在制定相關(guān)政策時有必要把新藥臨床試驗納入醫(yī)院考核之列，更有必要引導(dǎo)醫(yī)院把開展新藥臨床試驗納入醫(yī)生的科研考核之列，當(dāng)然這只是目前階段的權(quán)宜之計，長期來看根本解決之道在于讓廣大醫(yī)生實實在在認(rèn)識到新藥臨床研究的重大意義，把積極從事新藥臨床研究作為醫(yī)生內(nèi)在的動力及使命。

3.3 規(guī)范新藥臨床試驗方案設(shè)計

一個兼顧科學(xué)和倫理學(xué)原則，具有較強可操作性的臨床試驗方案的制訂，是科學(xué)、客觀、公正評價新藥有效性和安全性的基礎(chǔ)，對新藥的成功研發(fā)具有重要意義[12]。①科學(xué)性：藥物臨床試驗方案設(shè)計可參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究一般原則》和一系列治療疾病的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以及NIH-FDA IND/IDE Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗方案模板。該模板由美國國立研究院(NIH)資助，用于向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提出新藥臨床試驗申請(IND)或研究性器械臨床試驗豁免申請(IDE)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究[8]。②倫理性：倫理設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)利、安全和健康得到保證[6]。臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)認(rèn)真評估試驗的利益與風(fēng)險、權(quán)利與隱私(代碼)，試驗研究遵循自愿參加原則，過程中不應(yīng)對患者帶來身心方面的傷害[13]。③可行性：要采納一線研究者及監(jiān)查員等試驗具體操作人員的意見和建議，充分考慮受試者的依從性，讓臨床試驗的方案設(shè)計更接地氣。如此滿足以上3點，真正把“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念貫穿到臨床試驗全過程中，才能從源頭上保證臨床試驗的質(zhì)量。

3.4 切實提高申辦者新藥臨床試驗質(zhì)量責(zé)任主體意識

申辦者應(yīng)盡的責(zé)任有：①提供足夠的經(jīng)濟支持，以此來保證試驗的順利進行。②建立完善的臨床研究管理體系及文件支持，包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、制度和職責(zé)等，使工作流程管理清晰。③擁有一支強大的質(zhì)量監(jiān)查團隊并保證人員的充足。④試驗過程配備臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)，并對其進行定期考核。⑤對項目進行持續(xù)監(jiān)查和促進，定期對質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題進行分析歸納，切實發(fā)揮質(zhì)控對項目質(zhì)量保障的作用，并且盡可能保證試驗的稽查頻率以及稽查質(zhì)量。申辦者通過建立完善的臨床試驗質(zhì)量控制體系，針對不同方案建立基于風(fēng)險的質(zhì)控體系，尤其在試驗啟動會的前期，應(yīng)加強對方案依從性的質(zhì)量控制和監(jiān)查，力爭在項目開展的早期發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，并在后續(xù)研究中避免重復(fù)問題的發(fā)生[8]，這對項目的整個質(zhì)量起著決定性作用。

3.5 建立與申辦者相關(guān)的SOP，加強信息化建設(shè)

筆者所在的機構(gòu)，在臨床試驗實踐過程中編制了諸多針對申辦者相關(guān)的SOP，主要是對監(jiān)查稽查的管理：①在臨床試驗協(xié)議中明確監(jiān)查頻率(根據(jù)項目實際情況由申辦方、研究者與機構(gòu)辦商定)；②臨床試驗開始前監(jiān)查員需簽署《監(jiān)查員告知書》；③臨床試驗實施過程中監(jiān)查員每次須到機構(gòu)辦簽到，并將書面的《監(jiān)查記錄表》交機構(gòu)辦；④機構(gòu)質(zhì)控部門不定期抽查項目質(zhì)量并結(jié)合書面《監(jiān)查記錄表》考核監(jiān)查員工作質(zhì)量；⑤年底機構(gòu)質(zhì)量保證部形成《監(jiān)查員考核》材料并蓋章后書面寄送申辦方管理層；⑥臨床試驗協(xié)議中明確要求進行第三方稽查，必要時請參加數(shù)據(jù)核查檢查員進行稽查；⑦臨床試驗協(xié)議中明確稽查的時間節(jié)點(入組病例數(shù)占本中心合同總病例數(shù)10%及100%時)。通過以上SOP來輔助提高申辦者的質(zhì)量責(zé)任主體意識，保證臨床試驗的質(zhì)量，加快信息化建設(shè)。

醫(yī)療機構(gòu)與主要研究者應(yīng)采取措施，運用信息管理系統(tǒng)，對臨床試驗進行科學(xué)管理，確保臨床試驗質(zhì)量。借助臨床試驗系統(tǒng)或者醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)等系統(tǒng)，對入組的受試者再次就診或開藥時給予提醒，避免或減少違背方案的合并用藥或治療；借助電子日記卡等便捷的記錄形式，適時提醒受試者用藥，隨時提醒記錄中發(fā)現(xiàn)的問題[8]。

筆者所在的機構(gòu)，借助“十三五”重大新藥創(chuàng)制 GCP 平臺建設(shè)，對信息化建設(shè)做了大量的工作，其中2項重點任務(wù)是：①建成基于 HIS 的臨床試驗合并用藥及不良事件數(shù)據(jù)檢索平臺。合并用藥及不良事件信息是臨床藥物試驗過程中的重要數(shù)據(jù)，其中合并用藥信息主要來源于臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)。本中心建立合并用藥及不良事件數(shù)據(jù)檢索平臺，與醫(yī)院系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)交互，通過接口獲取完整、第一手臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)，為研究者提供充足的數(shù)據(jù)參考，保障臨床藥物試驗規(guī)范、有效開展。②移動應(yīng)用APP。通過移動應(yīng)用，將部分工作從固定模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐苿幽Ｊ?，?yōu)化試驗流程，提高工作效率，尤其在受試者APP方面，更是能精確把握每個受試者依從情況，大大提高工作效率和試驗質(zhì)量。

我們更希望的是，盡早建立我國藥物臨床試驗信息化系統(tǒng)，實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，既方便試驗信息的查詢，又可提高工作效率，還方便監(jiān)管部門隨時調(diào)查藥物臨床試驗開展?fàn)顩r[9]。

綜上所述，GCP真正在我國發(fā)展的歷史只有20多年，與GCP實施之前相比較，我國新藥臨床研究的整體水平取得了顯著進步，但是與發(fā)達國家進行橫向比較，我國新藥臨床研究無論是從設(shè)計水平還是研究理念上均還存在不小差距?？上驳氖俏覈罢麄€行業(yè)都關(guān)注到了相關(guān)問題并且在大力改進，尤其是在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2015年第117號公告，開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查后有了明顯提升，而且2017年我國加入了ICH-GCP，因此完全有理由相信，在可預(yù)期的一段時間內(nèi)，我國新藥臨床研究的水平必將取得實質(zhì)性的進步。