李靖杰，王 甍

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）包括單純性脂肪肝、肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等改變。肝脂肪堆積、肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂是引起肝脂肪變性的主要機(jī)制［1］。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝病取得了較大的進(jìn)展，療效較好，逐漸受到患者青睞。本文將近年來(lái)中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)綜述如下，以期為臨床治療非酒精性脂肪肝提供更多的參考依據(jù)。

1 改善胰島素抵抗（IR）

呂寶偉等［2］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎降濁飲（山藥15 g，黃精15 g，茵陳蒿20 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，茯苓15 g，澤瀉12 g，薏苡仁30 g，蘆根15 g，何首烏15 g，敗醬草20 g，甘草5 g）對(duì)改善NAFLD 大鼠IR 方面具有較好的療效，其機(jī)制可能是抑制JNK 信號(hào)通路的活化，減少肝組織中c-Jun 氨基端激酶1（JNK1）及磷酸化c-Jun氨基端激酶（p-JNK）的表達(dá)，增強(qiáng)了其與胰島素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路發(fā)揮胰島素的生理功能，改善胰島素抵抗。王曉珂等［3］觀察發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇干預(yù)NAFLD大鼠后，大鼠的TC、TG、AST、ALT、低密度脂蛋白（LDL-C）的含量和胰島素抵抗指數(shù)降低，增加了肝臟腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/沉默靜息因子和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的mRNA 表達(dá)，有效地降低了固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）mRNA 表達(dá)，從而改善非酒精性脂肪肝胰島素抵抗。曾蕊［4］通過(guò)“豐隆”“太沖”對(duì)NAFLD 大鼠進(jìn)行刺絡(luò)瀉血干預(yù)研究，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胰島素抵抗相關(guān)蛋白的含量，發(fā)現(xiàn)刺絡(luò)瀉血可以提高NAFLD 大鼠肝臟內(nèi)脂聯(lián)素（ADP）水平，降低瘦素（LP）、游離脂肪酸（FFA）、CAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREP）的含量，促進(jìn)機(jī)體自身對(duì)IR 的改善能力，減少肝臟脂質(zhì)的沉積，從而阻止脂肪肝的進(jìn)展。

2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

蔣娟等［5］發(fā)現(xiàn)電針“脾俞”“膈俞”“肝俞”能有效降低NAFLD 大鼠血清視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）水平，可能與抑制肝組織中肝X 受體α（LXR-α）和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）蛋白表達(dá)上調(diào)有關(guān)，改善了NAFLD 大鼠的脂質(zhì)代謝，減少脂質(zhì)沉積。陳劍明等［6］研究表明，芍藥苷可以改善NAFLD大鼠內(nèi)臟脂肪比、Lee’s 指數(shù)、肝臟組織內(nèi)脂質(zhì)含量，其機(jī)制是提高AMPK 磷酸化水平，抑制SREBP-1c 和脂肪酸合成酶（FAS）的mRNA 表達(dá)量，降低脂肪的合成，因此減少內(nèi)臟脂肪的堆積，起到治療非酒精性脂肪肝的目的。喻青青等［7］研究表明，二氫姜黃素對(duì)NAFLD 細(xì)胞模型治療作用機(jī)制是通過(guò)抑制脂合成關(guān)鍵基因（SREBP-1c 和PNPLA3）的表達(dá)及加強(qiáng)脂氧化關(guān)鍵基因PPARα 的表達(dá)，達(dá)到減少肝細(xì)胞脂堆積。張建民等［8］研究表明薏苡仁水煎液能提高NAFLD 大鼠血清脂聯(lián)素水平，激活了單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK），降低了乙酰輔酶A 羧化酶活性，加強(qiáng)了脂肪酸氧化作用，降低了血清游離脂肪酸（FFA）水平，從而改善了NAFLD 大鼠的脂質(zhì)代謝。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群

NAFLD 的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)有著密切關(guān)系，腸道菌群失調(diào)會(huì)引起腸道黏膜屏障受損，通透性大大增加，細(xì)菌及內(nèi)毒素等通過(guò)循環(huán)進(jìn)入肝臟，從而引起過(guò)度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，加重了肝損傷及病情的進(jìn)展［9］。也有相關(guān)報(bào)道指出，NASH 的發(fā)生與腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)呈正相關(guān)［10］。唐標(biāo)等［11］研究發(fā)現(xiàn)降脂理肝湯（丹參10 g，郁金10 g，海藻30 g，澤瀉10 g，決明子30 g，荷葉10 g）干預(yù)NAFLD 大鼠后，NAFLD 大鼠腸道細(xì)菌總數(shù)、雙歧桿菌數(shù)量和乳酸菌數(shù)量恢復(fù)到正常水平，有害菌的數(shù)量顯著減少，且腸道酶活性顯著降低，闡明了降脂理肝湯可能通過(guò)抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，保持腸道菌落平衡來(lái)治療NAFLD。邱邦東等［12］研究表明，鱉甲煎丸（柴胡60 g，黃芩30 g，鱉甲膠18 g，阿膠30 g，蜂房40 g，鼠婦蟲30 g，清半夏10 g，黨參10 g，干姜30 g，姜厚樸30 g，桂枝30 g，土鱉蟲50 g，蜣螂60 g，硝石120 g，炒白芍50 g，射干30 g，凌霄花30 g，葶藶子10 g，石韋30 g，瞿麥20 g 桃仁20 g，牡丹皮50 g，大黃30 g）能夠抑制NAFLD 大鼠腸道內(nèi)擬桿菌數(shù)量的增加，同時(shí)促進(jìn)有益菌乳酸桿菌增加，增加了大鼠結(jié)腸緊密連接蛋白（occludin）表達(dá)，起到了保護(hù)病鼠結(jié)腸黏膜屏障的功能，且能有效降低肝損傷指標(biāo)，從而抑制NAFLD大鼠的病情發(fā)展。

4 改善炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫

有研究表明促炎癥因子白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素18（IL-18）可以激活核因子κB（NF-κB）炎癥反應(yīng)，使機(jī)體持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài)，引起能量代謝障礙及肝臟線粒體的損傷，加速了肝臟的脂肪病變［13-14］。陳曉琳等［15］實(shí)驗(yàn)證明，電針刺激“三陰交”“豐隆”“足三里”可以降低NAFLD 大鼠IL-6、TNF-α、IL-18 的表達(dá)，從而減輕、改善了病鼠的炎癥狀態(tài)。鐘麗萍［16］研究發(fā)現(xiàn)蟲草素能改善非酒精性脂肪肝ob/ob 小鼠的炎癥程度，可能是通過(guò)減少病鼠的Toll 樣受體（TLR4）表達(dá)和抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，最終發(fā)揮抗炎作用。李宜川等［17］發(fā)現(xiàn)白芍總苷（TGP）能改善NAFLD 大鼠的炎癥狀態(tài)及肝功能，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)NF-κB/p65 的表達(dá)，降低血清IL-1β、TNF-α 和IL-6 水平，抑制肝臟羥脯氨酸（Hyp）的產(chǎn)生，從而對(duì)NAFLD 大鼠發(fā)揮治療作用。王焱等［18］表明橙皮苷（HDN）對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠抗炎作用可能是通過(guò)減少肝組織CYP2E1 的表達(dá)，降低血清IL-6、TNF-α、FFA 水平，從而抑制肝細(xì)胞凋亡。另有研究［19］表明，肝免疫微環(huán)境失調(diào)可能參與NAFLD的發(fā)病，其病理機(jī)制之一就是Treg 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞的失衡。阮丹等［20］研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)總皂苷能改善NAFLD大鼠肝臟炎癥病變，其作用機(jī)制可能為調(diào)節(jié)肝臟Treg/Th17 細(xì)胞平衡，減少炎癥因子產(chǎn)生，從而起到保護(hù)肝組織的作用。

5 減輕氧化應(yīng)激水平（OS）

楊興鑫等［21］研究發(fā)現(xiàn)滇黃精水提物可減輕NAFLD大鼠肝細(xì)胞腫脹、變性、壞死及炎性損傷，其機(jī)制可能與改善能量代謝障礙及減少了氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA，增加抗氧化酶SOD 與GSH-Px 活性有關(guān)，起到了抗氧化應(yīng)激作用。張征波［22］研究發(fā)現(xiàn)大黃素干預(yù)NAFLD 細(xì)胞模型后，能上調(diào)脂聯(lián)素受體2及PPAR-alpha蛋白及基因的表達(dá)，加速了脂肪酸氧化過(guò)程，指出了大黃素改善肝臟脂質(zhì)沉積與增強(qiáng)肝臟脂質(zhì)氧化有關(guān)，從而治療NAFLD。王晶宇等［23］研究表明，藏藥柳茶提取物能改善NAFLD 大鼠肝功能，減輕肝細(xì)胞損傷，可能與加強(qiáng)肝臟抗氧化酶GSH-Px2的活性及CATmRNA的表達(dá)有關(guān)，從而起到了抗氧化應(yīng)激的作用。

6 結(jié) 語(yǔ)

中醫(yī)藥治療NAFLD 已明確的作用機(jī)制主要包括降低胰島素抵抗、改善脂質(zhì)代謝和運(yùn)轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、減輕氧化應(yīng)激水平、改善炎癥反應(yīng)與調(diào)節(jié)免疫。中醫(yī)藥療法為多成分、多靶點(diǎn)、多通路的共同作用，如何啟動(dòng)及通過(guò)哪些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用等問(wèn)題有待進(jìn)一步發(fā)掘。

中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病方面有較好療效，可延緩其進(jìn)展，保護(hù)肝功能，提高患者生活質(zhì)量。但是，我們也應(yīng)該看到中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病的不足之處：①對(duì)中藥方劑的作用機(jī)理尚缺乏更深入的研究；②對(duì)非酒精性脂肪肝病的辨證分型和療效判定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。這都是需進(jìn)一步解決的問(wèn)題，只有解決了這些問(wèn)題，才能更好地指導(dǎo)臨床。