譚 川 浦 澗

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色市 533000，電子郵箱：287345291@qq.com；2 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科/廣西肝膽疾病臨床研究中心，廣西百色市 533000)

【提要】 聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(ALPPS)為巨大肝臟腫瘤的手術(shù)治療提供了新方法，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。本文就ALPPS的理論機制、適應(yīng)證與禁忌證、術(shù)式的演變和改進，以及其對肝腫瘤學(xué)影響的研究進展進行綜述。

提高肝功能儲備是提高巨大肝臟腫瘤手術(shù)切除成功率的首要問題，對于無法Ⅰ期手術(shù)切除的肝臟巨大腫瘤，主要采用兩步法切除，即先通過各種手段增加肝臟儲備功能[如門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization，PVE)等]，待患者肝功能儲備達(dá)到手術(shù)要求后，再行Ⅱ期手術(shù)切除肝臟腫瘤。然而增加肝臟儲備往往需要長時間的等待，許多患者在等待中喪失了治療的機會。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)成功將兩次手術(shù)時間間隔從傳統(tǒng)二步肝切術(shù)的5～10周縮短到7～13 d[1]，是一種新的治療肝臟巨大腫瘤的手術(shù)方法。

ALPPS手術(shù)開展早期，其安全性和可靠性并不佳，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)22%～87.5%，死亡率高達(dá)12%～28.7%[2-4]，但ALPPS術(shù)后90 d死亡率則下降到了7%，與傳統(tǒng)二步肝切術(shù)的術(shù)后死亡率(6%～8%)相似[5-6]。經(jīng)過不斷地創(chuàng)新和改進，ALPPS手術(shù)正在由繁變簡，手術(shù)的安全性大大提高，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床[7]。本文就ALPPS的研究進展進行綜述。

1 ALPPS的理論基礎(chǔ)

ALPPS能夠快速誘導(dǎo)殘肝體積增加、肝細(xì)胞肥大、肝細(xì)胞增殖，從而提高巨大肝癌的手術(shù)切除率[8-9]。ALPPS誘導(dǎo)肝臟再生的機制十分復(fù)雜，至今尚未被完全闡明。目前比較明確的因素有兩個：一是血流動力學(xué)的改變，有研究表明門靜脈血流改變是刺激肝臟再生的一個重要因素[10-11]，術(shù)后肝內(nèi)血管改變，肝臟橫斷可能導(dǎo)致正常肝葉和萎縮肝葉之間的循環(huán)中斷，從而降低右正中葉微循環(huán)灌注[12]。二是肝離斷后引起的炎癥因子的釋放，有研究表明，ALPPS術(shù)后肝細(xì)胞增殖指標(biāo)升高[13]，其他器官損傷或血漿注射ALPPS合并門靜脈選擇性結(jié)扎引起的肝肥大與ALPPS相似[14]。García-Pérez等[15]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠模型中Ki-67、轉(zhuǎn)化生長因子β高表達(dá)，促有絲分裂因子(白細(xì)胞介素6、肝細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子α)與抗增殖細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素1β，轉(zhuǎn)化生長因子β)相互作用，同時巨噬細(xì)胞通過吞噬肝細(xì)胞碎片和釋放肝祖細(xì)胞激活啟動子來促進肝細(xì)胞損傷后的肝祖細(xì)胞生長分化。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ALPPSⅠ期術(shù)后患者Ki-67和增殖細(xì)胞核抗原陽性肝細(xì)胞數(shù)明顯增加，同時ALPPSⅠ期手術(shù)可迅速誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E，催化周期蛋白依賴性激酶2和周期蛋白依賴性激酶4產(chǎn)生，從而促進肝細(xì)胞增殖。

2 ALPPS的適應(yīng)證與禁忌證

目前ALPPS尚無明確的適應(yīng)證及禁忌證，但越來越多的學(xué)者強調(diào)ALPPS的術(shù)前篩查，其內(nèi)容包括腫瘤類型、患者年齡、患者體重以及是否合并肝臟硬化等。其手術(shù)適應(yīng)證為：(1)原發(fā)性肝腫瘤：巨大原發(fā)性肝癌，肝門部膽管癌；(2)繼發(fā)性肝腫瘤：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移及其他繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌；(3)肝臟良性病變：如巨大肝血管瘤、肝內(nèi)膽管黏液性乳頭狀瘤、復(fù)雜性肝膽管結(jié)石、肝膿腫等；(4)門靜脈選擇性閉塞術(shù)未能使殘肝體積達(dá)到目標(biāo)的患者[16]。手術(shù)禁忌證為：(1)殘肝體積>40%，但合并肝硬化者標(biāo)準(zhǔn)化殘肝比例<36.24%者[17]；(2)重度肝纖維化[18]，輕中度患者中殘肝體積<50%[19]，或者殘肝體積/體重比率>0.8%者[20]，應(yīng)慎重考慮；(3)全身功能狀態(tài)較差，美國東部腫瘤協(xié)作組評分>1分的患者[21]；(4)國際肝臟手術(shù)組標(biāo)準(zhǔn)評分>10分者[22]；(5)有膽汁淤積及膽道支架系統(tǒng)者[19]；(6)年齡>60歲者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率大大增加[19]，也應(yīng)慎重考慮手術(shù)治療。雖然肝門膽管癌患者不是ALPPS的手術(shù)禁忌證，但是該類型患者腹腔感染和細(xì)菌血癥的風(fēng)險大[23]，故不建議行ALPPS手術(shù)。

3 ALPPS術(shù)式的演變及改進

ALPPS自提出以來，不斷有學(xué)者嘗試改進，其目的是降低手術(shù)難度、手術(shù)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率以及增加殘肝體積。改進的關(guān)鍵點為是否解剖第四肝段，最初解剖并切除第四肝段是為了主要防止第四肝段壞死，而近年有研究提示不用解剖及切除第四肝段也能達(dá)到經(jīng)典ALPPS手術(shù)目的，并減少并發(fā)癥[24]。常見的ALPPS改良術(shù)式有如下幾種。

3.1 腹腔鏡下ALPPS 腹腔鏡下ALPPSⅠ期手術(shù)與常規(guī)開腹ALPPSⅠ期手術(shù)相似，即肝門解剖、肝實質(zhì)分離以及門靜脈結(jié)扎。Machado等[25]研究顯示，相比于傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)可減少手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥，更好地顯示橫斷面積和減少膽道損傷，縮短平均住院時間。Surjan等[26]研究顯示，腹腔鏡下ALPPS手術(shù)可減少手術(shù)創(chuàng)傷和全身炎癥反應(yīng)，同時氣腹能減少肝橫斷術(shù)中失血量，保護肝功能。腹腔鏡下ALPPS手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后死亡率較低，但部分患者不能獲得足夠的殘肝體積增長[25]。

3.2 微小ALPPS 微小ALPPS手術(shù)首先由de Santibaes等[27]報告，他們認(rèn)為大多數(shù)患者腫瘤負(fù)荷高，且部分患者接受多次化療，第一階段的腹部大手術(shù)使患者面臨第二階段的不良生理狀況，雖然第二階段手術(shù)過程更快速更簡單，但Ⅱ期手術(shù)大幅度切除肝臟后肝實質(zhì)明顯減少，使其具有較高的風(fēng)險，此外，第二階段有損傷重要結(jié)構(gòu)的風(fēng)險。因此，de Santibaes等的做法是盡量減少Ⅰ期手術(shù)損傷，無須肝門解剖或肝臟動員，肝橫斷時深度不超過3～5 cm，術(shù)后進行PVE而不是在術(shù)中進行PVE，且門靜脈結(jié)扎由栓塞代替。

3.3 部分ALPPS Petrowsky等[28]報告了部分ALPPS，與經(jīng)典手術(shù)相比，實質(zhì)離斷大于50%可觸發(fā)有效肥大[14，28]，此閾值對體積增益的影響隨著肝臟橫截面積比例的減小而減小。此外，分裂與不分裂的肝實質(zhì)平面面積增加有可能導(dǎo)致肝內(nèi)殘肝體積增長存在差異，與未分裂的實質(zhì)相比，鄰近的解剖區(qū)域的肥大程度更大。部分ALPPS術(shù)后預(yù)后良好可能與以下原因有關(guān)：(1)較小的I期手術(shù)損傷；(2)部分橫斷至肝中靜脈；(3)保留中央流出道解剖結(jié)構(gòu)以及嚴(yán)格避免在Ⅰ期手術(shù)中接觸這些結(jié)構(gòu)。

3.4 射頻消融輔助的ALPPS Gall等[29]在ALPPS Ⅰ期用射頻代替原位分割，形成殘肝體積與側(cè)葉之間的凝血帶血管區(qū)，阻斷并切除肝區(qū)血供，但射頻消融面積不一定達(dá)到腔靜脈水平，結(jié)果顯示，射頻消融輔助的ALPPS在以下方面優(yōu)于ALPPS：(1)防止肝橫斷和引起膽漏；(2)減少術(shù)中失血量和手術(shù)時間；(3)減少腹膜腔的侵襲和粘連；(4)不需要使用Pringle操作，以防止肝熱缺血-再灌注損傷；(5)Ⅰ期不動肝符合“不接觸”原則[29-30]。這些優(yōu)點降低了手術(shù)的復(fù)雜性和減少并發(fā)癥的發(fā)生率，從而為ALPPSⅡ期手術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

3.5 其他 脈栓塞導(dǎo)致肝臟肥大不足是PVE手術(shù)失敗的重要原因之一。Enne等[16]提出加入ALPPS程序來迅速增大肝臟殘肝體積，使患者能夠再次獲得手術(shù)的機會。Schadde等[11]報告了一種肝段保留的ALPPS手術(shù)術(shù)式，患者行ALPPSⅠ期后，Ⅱ期手術(shù)只保留單個肝段(Ⅱ段或Ⅲ段)，部分患者保留肝Ⅰ段，該術(shù)式保留單個肝段的極限切除，為肝臟腫瘤廣泛分布的患者提供了新的手術(shù)治療思路。2015年Vicente等[31]首先報道了全機器人ALPPS手術(shù)，其具有如下有特點：機器人操作更加精準(zhǔn)，視野更加開闊，操作更加容易，能夠在一定程度上減少手術(shù)過程中的損害，從而降低術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率。此外，Robles等[32]于2014年提出了使用繞肝止血帶代替肝臟實質(zhì)橫斷，來阻斷腫瘤血流供應(yīng)，稱作肝止血帶壓迫聯(lián)合門靜脈結(jié)扎二步肝切術(shù)(associating liver tourniquet and portal ligation for stage hepatectomy，ALTPS)，該術(shù)式避免了傳統(tǒng)ALPPS解剖肝門過程中對腫瘤的擠壓，符合“不接觸”原則，首次報告的22例患者在術(shù)后七天殘肝體積達(dá)到61%，取得了較好的臨床效果。

4 ALPPS術(shù)對肝腫瘤學(xué)的影響

有學(xué)者認(rèn)為，ALPPS手術(shù)違背了“不接觸”原則[33-35]，ALPPS術(shù)后炎癥因子、生長因子釋放不僅刺激肝臟增生，還會使腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[33]，術(shù)后免疫抑制也可能導(dǎo)致腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[35]。Olthof等[36]研究認(rèn)為，晚期肝轉(zhuǎn)移癌患者行ALPPS術(shù)后的早期腫瘤學(xué)結(jié)果并不優(yōu)于接受姑息性治療的患者。但也有學(xué)者認(rèn)為，通過一系列手術(shù)方式及觀念的改進，ALPPS手術(shù)已經(jīng)符合“不接觸”原則，且ALPPS不會影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及血管生成[37-38]。Kikuchi等[23]研究結(jié)果顯示，肝細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子如轉(zhuǎn)化生長因子β和白細(xì)胞介素1在萎縮的肝葉中高度表達(dá)，而肝動脈流量尚未充分增加，腫瘤邊沿可能被腫瘤周圍肝實質(zhì)內(nèi)的水腫所掩蓋，這種局部環(huán)境可能會干擾腫瘤的生長，并縮短兩次手術(shù)間隔時間，聯(lián)合早期切除腫瘤，有可能可以抑制腫瘤生長。還有研究顯示，ALPPS與經(jīng)典二步肝切術(shù)后的遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)率與生存時間沒有差異[39]。

目前，ALPPS的手術(shù)精度不斷提高，手術(shù)創(chuàng)傷逐漸減小，術(shù)后并發(fā)癥、死亡率不斷下降，為巨大肝臟腫瘤的手術(shù)治療提供了新方法。