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(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，3.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053；4.中國科學(xué)院行為科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)是臨床最常見的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，可分為臨床前期、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)和癡呆3個(gè)階段[1]。MCI患者存在與年齡不符的記憶缺陷，但仍能維持完好的日常生活能力，且達(dá)不到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。遺忘型MCI(amnestic MCI， aMCI)是AD的前驅(qū)階段，為目前主要研究對(duì)象?；陟o息態(tài)fMRI的大量研究[2-4]顯示AD和MCI患者腦功能出現(xiàn)明顯變化，存在不同腦區(qū)間及腦區(qū)內(nèi)功能連接異常，但鮮見對(duì)aMCI患者半球間功能連接變化的研究。機(jī)體活動(dòng)的和諧統(tǒng)一有賴于大腦半球間腦區(qū)的協(xié)同作用，而左右大腦半球內(nèi)相同起源的神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)具有高度同步性，又稱同倫性，且廣泛存在，以維持左、右側(cè)大腦半球功能的基本一致[5-6]。鏡像同倫功能連接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)是近期快速發(fā)展的一種腦功能測(cè)量方法，能夠較可靠地評(píng)價(jià)大腦半球間功能同步性，可重復(fù)性較高，已被用于研究精神分裂癥、癲癇、抑郁癥、藥物成癮、早期盲等疾病[7-9]。本研究采用VMHC觀察aMCI患者半球間的功能同倫性變化，并以同倫差異腦區(qū)為種子點(diǎn)進(jìn)行全腦功能連接分析，探討aMCI患者半球間及半球內(nèi)的功能改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月—2014年2月于我院記憶障礙門診就診的47例aMCI患者(aMCI組)，男20例，女27例，年齡53～79歲，平均(64.2±8.7)歲；受教育年限3～20年，平均(10.15±4.13)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：有記憶減退主訴，并經(jīng)知情者證實(shí)；有客觀的單領(lǐng)域或多領(lǐng)域認(rèn)知功能減退，低于同年齡和同教育程度者均值的1.5倍標(biāo)準(zhǔn)差；日常生活能力正常；不符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第四版)制定的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating scale， CDR)評(píng)分為0.5分；簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(mini-mental state examination， MMSE)評(píng)分界值為19分(文盲)、22分(小學(xué))或24分(初中及以上教育程度)；右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：血管性MCI；漢密爾頓抑郁量表評(píng)分>24分；可引起認(rèn)知功能損傷的其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾??；腦外傷所致MCI；其他可引起認(rèn)知功能損傷的系統(tǒng)性疾病；精神病病史；不能配合完成MR檢查。

收集同期正常老年人43名(對(duì)照組)，男21名，女22名，年齡55～79歲，平均(67.6±8.8)歲；受教育年限1～22年，平均(12.04±4.77)年，均為右利手；均無記憶障礙主訴，既往無認(rèn)知功能障礙病史。排除目前服用可引起認(rèn)知功能變化的藥物者。

所有受試者均經(jīng)系統(tǒng)性臨床檢查及神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估，包括MMSE、CDR和聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試(auditory verbal learning test， AVLT)，于評(píng)估后2周內(nèi)接受MR掃描。本研究獲首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀。首先行常規(guī)顱腦掃描，采用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列行矢狀位結(jié)構(gòu)像掃描，范圍覆蓋全腦；掃描參數(shù)：TR 1 900 ms，TE 2.2 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，無層間隔，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣448×512，共掃描176層。靜息態(tài)fMRI采集過程中囑受試者保持靜止、閉眼、清醒狀態(tài)，采用EPI序列，TR 3 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 256 mm×256mm，矩陣64×64，層厚4 mm，無層間隔，共掃描28層，掃描時(shí)間6 min 20 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用AFNI和FSL軟件處理fMRI數(shù)據(jù)。首先將原始DICOM文件轉(zhuǎn)換為NIFTI格式文件，進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括層面時(shí)間差校正、頭動(dòng)校正、去線性漂移等，然后通過對(duì)生理信號(hào)進(jìn)行建模，剔除生理噪聲。使用DARTEL法生成模板后，配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間；回歸協(xié)變量包括頭動(dòng)參數(shù)、腦白質(zhì)信號(hào)及腦脊液。使用T1W解剖結(jié)構(gòu)像生成對(duì)稱的大腦半球模板，計(jì)算半球間功能連接；然后抽取時(shí)間序列，計(jì)算兩側(cè)半球配對(duì)的特定體素與其鏡像體素間BOLD信號(hào)的Pearson相關(guān)系數(shù)，進(jìn)行FisherZ轉(zhuǎn)換后獲得VMHC值。采用FSL的最小二乘回歸模型，以雙樣本t檢驗(yàn)對(duì)aMCI組與對(duì)照組間VMHC值進(jìn)行比較，獲得組間VMHC有差異腦區(qū)，并進(jìn)行高斯隨機(jī)場(chǎng)校正，以體素水平閾值P<0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自動(dòng)估算有效平滑核獲得對(duì)應(yīng)的簇水平P<0.05(FWE校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用AFNI軟件進(jìn)行全腦功能連接分析，以上述VHMC法處理所得組間差異明顯的腦區(qū)為種子點(diǎn)，與全腦其他體素進(jìn)行時(shí)間序列相關(guān)分析，獲得成對(duì)體素的相關(guān)系數(shù)；利用FisherZ轉(zhuǎn)換使所得的相關(guān)系數(shù)呈正態(tài)分布，對(duì)Z值進(jìn)行基于體素的t檢驗(yàn)，以此獲得與選定種子點(diǎn)有顯著連接的腦區(qū)。以單樣本t檢驗(yàn)獲得組內(nèi)功能連接[t≥2.16，P<0.05(AlphaSim校正)，簇體素?cái)?shù)>10個(gè)]，以雙樣本t檢驗(yàn)獲得aMCI組與對(duì)照組間功能連接差異腦區(qū)[t≥2.056，P<0.05(AlphaSim校正)，簇體素?cái)?shù)>10個(gè)]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較aMCI組與對(duì)照組間年齡和受教育年限，2組間性別比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)aMCI組VMHC值差異腦區(qū)的功能連接值與臨床認(rèn)知量表評(píng)分行Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

aMCI組與對(duì)照組間性別(χ2=0.70，P=0.41)、年齡(t=1.83，P=0.99)、受教育年限(t=2.02，P=0.36)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。aMCI組患者M(jìn)MSE評(píng)分為(25.17±2.92)分，CDR評(píng)分均為0.5分，AVLT評(píng)分中即刻記憶、短延遲記憶、長延遲記憶、線索記憶和再認(rèn)評(píng)分分別為(7.22±1.73)分、(9.39±2.73)分、(10.94±2.15)分、(11.33±2.52)分和(13.06±1.80)分。

2.1 VMHC分析 aMCI組和對(duì)照組全腦VMHC均出現(xiàn)明顯的腦連接現(xiàn)象(圖1)。與對(duì)照組比較，aMCI組雙側(cè)額下回、殼核、前島葉皮層兩側(cè)半球間VMHC連接減低(P均<0.05，F(xiàn)EW校正，圖2)，無VMHC增高腦區(qū)。

2.2 基于種子點(diǎn)的功能連接分析 以雙側(cè)額下回、殼核、前島葉為種子點(diǎn)行全腦功能連接分析，結(jié)果顯示aMCI患者前島葉皮層與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)腦區(qū)中的后扣帶回(posterior cingulate cortex， PCC)、內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex， MPFC)間功能連接增加(圖3A)；前島葉皮層與注意控制網(wǎng)絡(luò)(attention control network， ACN)腦區(qū)、小腦間功能連接減低(圖3B)。未見與雙側(cè)額下回及殼核功能連接增加和減低腦區(qū)。

圖1 全腦VMHC圖譜 A.對(duì)照組； B.aMCI組

圖2 與對(duì)照組比較，aMCI組VMHC降低腦區(qū)

2.3 相關(guān)性分析 左側(cè)前島葉皮層與MPFC及PCC功能連接增加與患者AVLT評(píng)分中的再認(rèn)評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.38、0.33，P均<0.05)。aMCI組全腦VMHC與臨床評(píng)分均無明顯相關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

同倫功能連接是大腦內(nèi)在功能結(jié)構(gòu)中最顯著的特征之一，可能反映大腦半球間的交流對(duì)于整合認(rèn)知和行為相關(guān)的腦功能的重要性[10]。本研究采用VMHC方法分析aMCI患者的靜息態(tài)腦功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，aMCI組雙側(cè)額下回、前島葉皮層和殼核間存在同倫功能變化；進(jìn)一步功能連接分析發(fā)現(xiàn)，aMCI患者前島葉皮層與DMN中MPFC及PCC腦區(qū)間功能連接增強(qiáng)，且左側(cè)前島葉皮層與MPFC及PCC功能連接增加與患者AVLT(再認(rèn))評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.38、0.33)，同時(shí)前島葉皮層與ACN間功能連接減低。aMCI患者腦功能同倫變化以及與腦DMN、ACN網(wǎng)絡(luò)間改變提示其已出現(xiàn)特定腦區(qū)的功能連接變化，可能與疾病引起認(rèn)知下降及與為補(bǔ)償認(rèn)知下降而發(fā)生的腦不同網(wǎng)絡(luò)間的認(rèn)知補(bǔ)償相關(guān)。

老齡化和認(rèn)知的支架理論認(rèn)為機(jī)體依賴額區(qū)的補(bǔ)償，以對(duì)抗老化或神經(jīng)退行性疾病引起的認(rèn)知下降[11]。額下回和島葉是額區(qū)的重要組成部分。額下回是背外側(cè)前額葉的重要組成部分，參與編碼階段對(duì)準(zhǔn)備記憶事物的細(xì)化、組織以及回憶階段對(duì)信息取回的殼核不僅參與運(yùn)動(dòng)，在概率學(xué)習(xí)任務(wù)和工作記憶任務(wù)中也很活躍，是引起AD和MCI患者認(rèn)知改變的非常重要的結(jié)構(gòu)，且其體積下降與老年人認(rèn)知功能損傷呈線性相關(guān)，并可能成為MCI向AD轉(zhuǎn)歸的重要預(yù)測(cè)因子[18]。

圖3 aMCI患者與前島葉皮層功能連接有差異的腦區(qū) A.前島葉皮層與DMN腦區(qū)PCC和MPFC功能連接增強(qiáng)； B.前島葉皮層與ACN腦區(qū)、小腦間功能連接減低

維持和監(jiān)視，在認(rèn)知控制中起重要作用[12]。研究[13]顯示，額下回活性更高的老年人更易完成記憶任務(wù)。另一項(xiàng)研究[14]顯示，在攜帶APOEε4基因的AD高危人群中，認(rèn)知能力完整者額下回激活度高于認(rèn)知能力下降者。島葉對(duì)于語義認(rèn)知非常重要，前島葉皮層是腦突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network， SN)的重要組成腦區(qū)[15]。正常人島葉皮層的興奮與復(fù)雜動(dòng)詞記憶存儲(chǔ)任務(wù)以及記憶編碼任務(wù)有關(guān)[16]。Balthazar等[17]的研究表明，SN前部功能連接改變可預(yù)測(cè)AD患者行為癥狀。He等[18]發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，AD患者SN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)外功能連接均發(fā)生復(fù)雜變化，且這種功能連接變化與認(rèn)知行為水平相關(guān)。

本研究以額下回、前島葉和殼核為種子點(diǎn)做全腦功能連接，發(fā)現(xiàn)aMCI患者前島葉皮層與腦DMN的關(guān)鍵腦區(qū)PCC、MPFC出現(xiàn)功能連接增加，與ACN間功能連接減低。作為互相拮抗的2個(gè)網(wǎng)絡(luò)，DMN和ACN均與記憶相關(guān)[19]。島葉與DMN間聯(lián)系增強(qiáng)是對(duì)aMCI患者認(rèn)知能力下降的補(bǔ)償，與既往研究[19]一致。研究[20]表明額頂控制網(wǎng)絡(luò)在aMCI時(shí)期出現(xiàn)明顯功能減退，可能與執(zhí)行功能早期受損有關(guān)；與DMN相似，DMN和控制網(wǎng)絡(luò)均受包含島葉在內(nèi)的SN的調(diào)制，病程進(jìn)入AD期后，大腦大范圍嚴(yán)重受損不足以支持這種補(bǔ)償機(jī)制，故功能連接增強(qiáng)現(xiàn)象隨之消失，為以影像學(xué)手段區(qū)分aMCI與AD提供了可能性。

總之，本研究通過VMHC發(fā)現(xiàn)aMCI患者額下回、前島葉和殼核腦區(qū)出現(xiàn)功能同倫性減低；基于異常腦區(qū)的功能連接發(fā)現(xiàn)前島葉皮層與DMN、ACN功能連接存在異常，結(jié)果相互拮抗。本研究進(jìn)一步表明aMCI是一種失連接綜合征，不僅存在半球間功能異常，不同腦區(qū)間、網(wǎng)絡(luò)間也存在連接異常，為進(jìn)一步理解aMCI發(fā)病機(jī)制提供了證據(jù)。