馬江辰(綜述) 保志軍(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科 上海 200040; 2上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點實驗室 上海 200040)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是臨床常見的急腹癥之一,是指由多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為特征,伴或不伴局部或全身并發(fā)癥,大多起病急,病情進(jìn)展快,重癥者病死率高。AP常見病因主要有膽道疾病、酗酒、高脂飲食等。近年來隨著生活水平提高以及飲食結(jié)構(gòu)的變化,高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis,HLAP)的發(fā)病率日益上升。HLAP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,可能與游離脂肪酸的細(xì)胞毒作用、鈣超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)-細(xì)胞因子損傷、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因多態(tài)性有關(guān),確切發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[1]。

HLAP與其他病因所致的AP相比較,除了腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等AP共有的臨床表現(xiàn)外,還呈現(xiàn)出自身特點:(1)以中青年男性居多,常伴有酗酒、肥胖、糖尿病史,部分患者有高三酰甘油(hypertriglyceride,HTG)家族史;(2)三酰甘油(triglyceride,TG)較高時可引起乳糜微粒血癥綜合征,表現(xiàn)為四肢、軀干、臀部的發(fā)疹性黃瘤,視網(wǎng)膜脂血癥,掌紋黃瘤,肝脾腫大,神經(jīng)精神癥狀[2-3];(3)并發(fā)癥多、預(yù)后差、易反復(fù)發(fā)作,降脂是其核心治療。Chaudhary等[4]研究顯示TG水平增加,AP的發(fā)病率隨之增加,故迅速的降低血清TG水平是治療HLAP的核心。毛恩強等[5]在AP的常規(guī)治療(禁食、胃腸減壓、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、營養(yǎng)支持、抑酸抑酶、抗感染、解痙止痛等)的基礎(chǔ)上,提出加用“五聯(lián)療法”:(1)血液凈化,主要通過血脂吸附和血液濾過的方式進(jìn)行凈化血液;(2)口服降血脂藥物,每晚1次服用氟伐他汀鈉40 mg;(3)低分子肝素,每天行1次皮下注射法安明5 000 IU,連續(xù)3天;(4)靜脈注射胰島素控制血糖在11.1 mmol/L以下;(5)全腹皮硝外敷。該法取得了較好的臨床效果,并得到相關(guān)研究證實[6]。HLAP相關(guān)研究雖引起了廣泛的重視,但因其自身特殊性,至今尚無統(tǒng)一治療方案,本文總結(jié)近年來HLAP治療的相關(guān)文獻(xiàn),以期為HLAP臨床治療提供參考。

降脂藥物HLAP治療的核心是迅速降低血清TG。降脂藥物一般用于血脂輕中度升高且病情穩(wěn)定的患者,如果患者可以耐受,應(yīng)立刻服用降脂藥物。目前常用的降脂藥物有他汀類、貝特類、煙酸、ω-3脂肪酸等。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑,這一類藥物的降脂機(jī)制是競爭性抑制內(nèi)源性HMG-CoA還原酶,降低總膽固醇水平,同時具有較弱的降TG作用,常規(guī)劑量可使TG水平降低10%～15%,其還能降低心腦血管疾病的風(fēng)險。Chapman[7]研究顯示貝特類降脂藥能將TG水平降低50%,同時升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL),可單用或與他汀類聯(lián)合使用。Preiss等[8]采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析研究發(fā)現(xiàn),貝特類藥物有可能增加AP風(fēng)險,具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究證實。在嚴(yán)重的高血脂且單用貝特類降脂藥效果欠佳時可考慮聯(lián)合用藥。煙酸同樣具有降低TG水平、同時升高HDL水平的作用。Berglund等[9]研究發(fā)現(xiàn)煙酸(0.5～2 g/d)可將TG水平降低10%～30%,使HDL水平增加10%～40%,同時使低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平降低5%～20%,單獨或與其他降脂藥物聯(lián)用可以降低心血管事件的發(fā)生率。Maki等[10]通過隨機(jī)雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn),行他汀類藥物降脂治療效果欠佳的患者可服用ω-3脂肪酸(2～4 g/d)來增加療效,證實ω-3脂肪酸可顯著降低TG與Non-HDL水平。長期應(yīng)用降脂類藥物需監(jiān)測肝腎功能、防止肌肉損害等。

低分子肝素脂蛋白酶作為脂肪代謝中的關(guān)鍵酶,它可以將乳糜微粒(chylomicron,CM)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)分解所產(chǎn)生的TG進(jìn)一步分解為甘油和脂肪酸,從而有效降低血液中的TG。肝素能夠使附著到內(nèi)皮細(xì)胞的脂蛋白脂酶釋放入血,從而激活LPL、加速CM的降解,明顯降低TG水平。同時肝素還具有一定的纖溶和抗血栓作用,從而降低血液黏稠度并使胰腺的微循環(huán)得到改善。宋覺非等[11]采用回顧性研究發(fā)現(xiàn),在HLAP患者中,肝素組腹痛持續(xù)時間、血淀粉酶恢復(fù)時間和住院時間均顯著短于對照組。治療后肝素組TG水平和胰腺炎CT評分均顯著低于對照組,證實低分子肝素鈣治療HLAP療效顯著。但是當(dāng)HLAP病情比較嚴(yán)重時,長時間大量輸入肝素也有可能耗盡血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的LPL,致使LPL快速分解,從而使血液中的TG再次上升,因此單獨使用肝素仍存在爭議[12]。此外,肝素也可能增加AP出血的風(fēng)險,需要密切監(jiān)測患者凝血功能。

胰島素胰島素通過激活LPL的活性,從而加速VLDL與CM中的TG分解代謝,進(jìn)而降低TG水平;胰島素可以增加脂肪酶mRNA的表達(dá),從而降低TG水平;同時由于AP時的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血糖常處在較高水平,應(yīng)用胰島素將血糖控制在11.1 mmol/L以下,能夠有效緩解臨床癥狀。由此可見,胰島素不但可以用于糖尿病患者,也可用于非糖尿病患者。Kuchay等[13]回顧性分析HLAP患者的相關(guān)治療,證實肝素與胰島素聯(lián)合應(yīng)用對HLAP的治療是安全、有效的,且醫(yī)療成本低,推薦為HLAP的一線治療方案。

血液凈化血液凈化是目前臨床上用于治療重癥HLAP最常用且有效的治療方法。血液凈化主要包含3種凈化方式:血漿置換、血液濾過和血液灌流。

血漿置換 血漿置換是指把患者的血液引出體外,將血漿和血細(xì)胞進(jìn)行分離,棄血漿,再將等量新鮮冷凍血漿加入血細(xì)胞一起輸回患者體內(nèi)。血漿置換可以在短時間內(nèi)降低HLAP患者循環(huán)中CM水平,阻止炎癥介質(zhì)的釋放,使促炎因子和抗炎細(xì)胞因子重新達(dá)到平衡,能夠有效阻礙胰腺炎癥的惡化,緩解全身炎癥反應(yīng)綜合征,改善重要器官的功能并減短病程。2007年美國血漿置換學(xué)會(American Society for Afheresis,ASFA)已將血漿置換做為Ⅲ類證據(jù)列入指南,成功用于AP治療[14]。Gavva等[15]在HLAP患者入院后24 h內(nèi)行血漿置換,并用5%的白蛋白作為置換液,經(jīng)過1次置換后,血漿TG下降了84%(2 993 mg/L下降至487 mg/L),明顯減輕臨床癥狀、縮短住院時間、減少并發(fā)癥的發(fā)生,證實血漿置換是切實可行且性價比高的治療措施,但開始實施血漿置換治療的時機(jī)仍存在爭議。血漿置換成本較高,來源受限,易引起疾病傳播與過敏反應(yīng)。置換液分為血漿與白蛋白。白蛋白作為置換液具有以下優(yōu)勢:(1)減輕血漿作為置換液引起的過敏反應(yīng)及降低疾病傳播的風(fēng)險;(2)不需要考慮血型配置,耗時短;(3)醫(yī)療成本低,但是缺乏了血漿換液中的LPL和ApoC Ⅱ,故仍需要大量隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實此療效。另有一種方式是雙重濾過血漿置換,對第一次分離出的致病血漿加以第二次分離,把除去致病因子的血漿及血細(xì)胞共同回輸至患者體內(nèi)。周恒杰等[16]將22例HLAP患者分為2組,分別進(jìn)行血漿置換與雙重濾過血漿置換治療,發(fā)現(xiàn)后者TG清除率更高。但是該研究樣本量較小,研究結(jié)果還有待進(jìn)一步證實。

血液濾過 血液濾過是通過血濾器吸附TG,同時利用半透膜原理,通過擴(kuò)散對流清除小分子物質(zhì)同時補充電解質(zhì)溶液,但是血液濾過濾器膜面積小,清除血脂的能力有限,而且TG很容易阻塞濾器中空纖維,導(dǎo)致清除炎癥介質(zhì)的效果不理想。

血液灌流 血液灌流則是把患者的血液引出體外,接通灌流器,采用固態(tài)吸附的方式清除有毒物質(zhì)、炎性介質(zhì),再將健康的血液成分回輸給患者。有研究表明單獨使用血液濾過進(jìn)行血液凈化或者采用血液灌流治療方法都能夠顯著降低TG,使患者病情得到良好緩解,但還未達(dá)到理想水平[17]。Sun等[18]報道早期聯(lián)合應(yīng)用血液灌流和血液濾過的治療方式,效果相當(dāng)理想,可迅速降低TG水平,使患者的臨床癥狀得到明顯改善。相關(guān)研究均為小樣本研究,具體療效有待進(jìn)一步研究證實。

連續(xù)區(qū)域動脈灌注胰腺屬于腹膜后位器官,由于血胰屏障的存在,使得其對藥物具有選擇及過濾作用,影響藥物的作用療效。連續(xù)區(qū)域動脈灌注(continuous regional arterial infusion,CRAI)是一種新的給藥方式,根據(jù)病變部位選擇適當(dāng)?shù)闹霉芪恢?將治療藥物直接經(jīng)血管灌注至胰腺,增強了局部血藥濃度,減少了藥物全身用量,減輕了相關(guān)藥物不良反應(yīng),從而提高臨床藥物治療效果。灌注液的組成可根據(jù)患者病情進(jìn)行個體化配置。呂賀賀等[19]通過建立HLAP倉鼠模型,并隨機(jī)均分為區(qū)域動脈輸注生理鹽水組、區(qū)域動脈輸注低分子肝素組與靜脈輸注低分子肝素組,研究發(fā)現(xiàn)早期區(qū)域動脈灌注微量低分子肝素能明顯改善HLAP倉鼠模型微循環(huán)功能障礙和病情,對HLAP有顯著的治療作用。Endo等[20]采用回顧性隊列研究方法將702例AP患者分為CRAI治療組與非CRAI治療組,證實CRAI能顯著降低急性壞死性胰腺炎患者的病死率,但同時醫(yī)療費用也會增加。而Horibe等[21]通過一項回顧性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)CRAI對SAP的病死率、感染率、手術(shù)率均無明顯改善,具體療效有待進(jìn)一步證實。

改善微循環(huán)由于胰腺是終末動脈供血,缺乏必要的吻合支;AP時相關(guān)炎癥介質(zhì)因子釋放;高血脂導(dǎo)致的血液黏稠度增加以及氧化應(yīng)激反應(yīng)等一系列綜合因素的作用下,導(dǎo)致AP時胰腺組織灌注明顯減少,微循環(huán)障礙加重。需要應(yīng)用改善微循環(huán)障礙的相關(guān)藥物,如丹參、羥乙基淀粉、低分子右旋糖酐、前列地爾等。前列地爾又稱前列腺素E,是一種強擴(kuò)張血管藥物,有以下作用:通過抑制血管平滑肌細(xì)胞游離鈣離子,擴(kuò)張血管平滑肌,改善胰腺微循環(huán);穩(wěn)定線粒體和溶酶體膜,抑制胰酶活性,防止胰腺細(xì)胞的溶解破壞;抑制血栓素A2釋放,抑制血小板聚集,同時降低D-二聚體水平,從而改善胰腺的血流灌注;擴(kuò)張肺血管及腎血管,減少并發(fā)癥。林少斌等[22]回顧性分析164例HLAP患者的資料,隨機(jī)分為肝素組、前列地爾組與聯(lián)合組,證實在使用低分子肝素的基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾可更快緩解HLAP患者的癥狀和體征,有效提高治愈率,縮短病程,是治療HLAP的新方法。梁景岳等[23]將140例HLAP患者分為肝素組(低分子肝素)和聯(lián)合組(前列地爾聯(lián)合奧曲肽),結(jié)果顯示聯(lián)合組輕癥HLAP患者的血淀粉酶恢復(fù)時間、總體有效率明顯優(yōu)于肝素組;而對重癥HLAP患者,肝素組和聯(lián)合組效果均不理想。

中醫(yī)和中藥中醫(yī)認(rèn)為,HLAP的主要為肝郁氣滯,溫?zé)崽N結(jié),脾胃實熱、腑氣不通所致,以清熱解毒、疏肝理氣、通腑瀉下為治療原則。清胰湯具有疏肝理氣、清熱通便、防止腸道菌群失調(diào)的作用。陳愛華[24]運用清胰通腑湯保留灌腸治療重癥AP取得了良好的臨床效果。門燕榮[25]在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,早期配合大承氣湯加味上下同治以理氣通腑,瀉下瘀濁,患者的癥狀體征得到緩解,全身炎癥反應(yīng)、并發(fā)癥的發(fā)生率、血生化指標(biāo)等均優(yōu)于對照組,證實中西醫(yī)結(jié)合治療具有良好的效果。HLAP 患者以腹型肥胖居多,在疾病早期便可出現(xiàn)腹腔內(nèi)壓力升高,導(dǎo)致膈肌向上抬高,容易誘發(fā)呼吸功能障礙,臨床上大多利用中藥灌腸、新斯的明足三里穴位封閉以及針灸治療,促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)、降低腹腔內(nèi)壓力,改善HLAP臨床癥狀。

基因治療及免疫治療隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,基因治療及免疫治療備受關(guān)注。家族性乳糜微粒綜合征(familial celiac syndrome,FCS)是一種罕見的遺傳性疾病,可引起嚴(yán)重的高血脂和反復(fù)發(fā)作的AP。FCS主要由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因突變引起,少數(shù)由APoC-Ⅱ、APoA5、LMF1、GPIHBP1基因突變引起,目前臨床均有相關(guān)報道[26]。基因治療藥物阿利潑金是將活性LPL基因(LPL S447X)通過腺病毒相關(guān)載體整合入肌細(xì)胞DNA,使機(jī)體產(chǎn)生正常數(shù)量LPL,從而實現(xiàn)外源性基因缺陷的替代治療。Kassner等[27]對LPL基因突變導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)生的患者進(jìn)行阿利潑金藥物治療,使TG的水平得到明顯改善,取得較為滿意的臨床效果,為LPL基因缺陷患者的治療提供了新思路。Lilley等[28]報道因LPL基因啟動子區(qū)的雜合突變引起嚴(yán)重的Ⅰ型高脂血癥以及反復(fù)發(fā)作的AP,免疫印跡分析表明患者血漿中存在LPL自身抗體,潑尼松治療后LPL自身抗體下降了37%,隨后過渡到羥氯喹治療后,LPL自身抗體下降了68%,TG持續(xù)<250 mg/dL,臨床癥狀得到明顯改善。Ueda等[29]發(fā)現(xiàn)在常規(guī)飲食控制及藥物治療的基礎(chǔ)上,加用APoC-Ⅱ模擬肽,使因APoC-Ⅱ中R72T的雜合突變導(dǎo)致APoC-Ⅱ功能活性下降的患者臨床癥狀明顯改善、AP復(fù)發(fā)率顯著降低,為APoC-Ⅱ缺乏患者的治療提供了新思路。目前相關(guān)研究均為小樣本研究,基因及免疫治療的療效和價值有待進(jìn)一步證實和運用。

結(jié)語HLAP的病理生理機(jī)制是多因素參與的復(fù)雜過程,積極的降脂治療是核心環(huán)節(jié),治療時除AP常規(guī)治療外,同時需要采取HLAP的特異性治療措施,血漿置換與血液濾過能夠迅速降低血TG水平,可明顯改善預(yù)后,防止復(fù)發(fā),是有效治療HLAP的方法。