黃娜雁，宋魯平，童志前，魏翠柏，呂繼輝

1.北京老年醫(yī)院精神心理二科，北京市100095；2.首都醫(yī)科大學(xué)北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，北京市100069；3.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100068；4.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100053

阿爾茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和精神行為異常，導(dǎo)致患者日常生活能力下降[1]。隨著人口老齡化，AD患病率逐漸增高[2]。目前對AD尚無特效藥物，常用的改善認(rèn)知功能和抗精神病藥物作用有限，且副作用常見，一些患者無法耐受[3]。探索安全、無創(chuàng)、有效的非藥物療法是近年來研究熱點之一。

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一種無痛、無創(chuàng)的皮層刺激方法，通過脈沖磁場誘發(fā)一定強度的感應(yīng)電流作用于腦組織，使神經(jīng)細(xì)胞去極化，產(chǎn)生誘發(fā)電位而起到治療效果[4]。

1985年，Barker等研制出第一臺經(jīng)顱磁刺激儀并將其應(yīng)用于人體。幾年后，在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展出一項新的神經(jīng)電生理技術(shù)——重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimu-lation,rTMS)，它的優(yōu)點是在神經(jīng)元不應(yīng)期也能進(jìn)行刺激，通過調(diào)節(jié)刺激頻率，可以改變大腦皮質(zhì)興奮性，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性和腦網(wǎng)絡(luò)[5]。目前，rTMS已應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究及疾病的診治等方面，如癲癇、AD、腦卒中、抑郁癥和慢性神經(jīng)病理性疼痛等[5]。國內(nèi)外研究均顯示，rTMS能改善AD患者的認(rèn)知功能或緩解其精神癥狀。

1 rTMS治療AD的現(xiàn)狀

rTMS按刺激頻率可分為兩種，即高頻刺激(＞1 Hz)和低頻刺激(≤1 Hz)。通常認(rèn)為，高頻rTMS對腦皮質(zhì)有興奮作用，低頻有抑制作用。其他治療參數(shù)如刺激部位、強度和時間等也可以影響治療效果，現(xiàn)有的研究還不足以形成公認(rèn)最佳的治療參數(shù)。多數(shù)研究觀察高頻rTMS改善AD患者的認(rèn)知功能，僅有少數(shù)研究觀察rTMS對精神癥狀的影響。刺激部位包括前額葉背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，該區(qū)域?qū)τ洃浖皥?zhí)行控制功能起重要作用；Broca區(qū)和Wernicke區(qū)，這兩個區(qū)域與語言功能有關(guān)；額下回(inferior frontal gyrus,ⅠFG)是情緒與認(rèn)知控制回路的關(guān)鍵腦區(qū)；頂葉軀體感覺聯(lián)合皮層(parietal somatosensory association cortex,pSAC)與空間和地理定向能力有關(guān)[1]；可運用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)或MRⅠ進(jìn)行輔助定位。

1.1 rTMS對AD認(rèn)知功能的作用

Cotelli等[6]發(fā)現(xiàn)，在AD患者執(zhí)行圖片命名任務(wù)時，對其左側(cè)或右側(cè)DLPFC施予20 Hz、90%運動閾值(motor threshold,MT)的rTMS，能提高動作命名準(zhǔn)確率，但對物體命名作用不大。隨后，他們針對不同階段AD患者進(jìn)行研究[7]，發(fā)現(xiàn)接受rTMS的中重度AD患者執(zhí)行圖片命名任務(wù)的動作、物體命名成績均有提高，但輕度AD患者只有動作命名成績提高，這可能與“天花板效應(yīng)”有關(guān)。

Cotelli等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，接受rTMS后，AD患者聽理解能力較基線期明顯改善，治療效果至少持續(xù)8周，但命名成績并無明顯提高，這與之前的研究結(jié)果不同，可能與rTMS的效應(yīng)持續(xù)時間有關(guān)；患者的記憶和執(zhí)行功能表現(xiàn)沒有變化；rTMS治療4周與2周的療效無明顯差異。研究者認(rèn)為，rTMS作用于DLPFC可以提高AD患者的部分語言功能，它通過改善特定的語言領(lǐng)域而不是整體認(rèn)知過程來達(dá)到治療效果。Devi等[9]發(fā)現(xiàn)，rTMS治療后，AD患者波士頓診斷性失語癥測驗(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)中口語和非口語能力均比基線期提高，隨訪4周仍有療效；任務(wù)態(tài)功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)提示 Broca區(qū)活化升高，支持rTMS對AD患者語言功能有一定長期效應(yīng)。

Ahmed等[10]和吳越等[11]還研究了不同頻率rTMS對AD患者認(rèn)知功能的影響。Ahmed等[10]發(fā)現(xiàn)，高頻(20 Hz)rTMS治療組，簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、工具性日常生活能力量表(Ⅰnstrumental Activity of Daily Living,ⅠADL)和老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)成績均優(yōu)于偽刺激組，且能維持24周，而低頻組(1 Hz)的成績與偽刺激組無明顯差異。吳越等[11]的研究顯示，rTMS治療后，高頻組和低頻組阿爾茨海默病評價量表-認(rèn)知分量表(Alzheimer Disease Assessment Scale-cognition,ADAS-cog)、語言因子分、記憶因子分、事件相關(guān)電位及腦電圖均明顯改善，但高頻組優(yōu)于低頻組。

Eliasova等[12]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激右側(cè)ⅠFG不僅可以提高AD源性輕度癡呆患者和遺忘性輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCⅠ)患者的注意力和心理運動速度，執(zhí)行功能也有所改善。李如玉等[13]的研究也表明，高頻rTMS有助于改善AD患者的認(rèn)知功能，且安全性較好。

1.2 rTMS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練(cognitive training,COG)在治療AD中的應(yīng)用

Meta分析顯示[14]，單獨認(rèn)知訓(xùn)練增強AD患者認(rèn)知功能的作用有限，如與rTMS結(jié)合，能更大程度地加強認(rèn)知康復(fù)的療效，這也符合目前AD綜合康復(fù)的理念[15]。Bentwich等[16]進(jìn)行rTMS-COG聯(lián)合方案的研究，對Broca區(qū)、Wernicke區(qū)、雙側(cè)DLPFC和雙側(cè)pSAC等6個腦區(qū)進(jìn)行rTMS刺激，每次3個腦區(qū)，并聯(lián)合對應(yīng)刺激腦區(qū)的認(rèn)知訓(xùn)練。他們最初的小樣本研究發(fā)現(xiàn)[16]，AD患者治療后ADAS-cog和臨床總體印象量表(Clinical GlobalⅠmpression of Change,CGⅠC)成績均較基線期改善，但MMSE、ADAS日常生活能力分量表、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和神經(jīng)精神問卷(Neuropsychiatric Ⅰnventory,NPⅠ)評分無顯著性差異。Rabey等[17]隨后進(jìn)行的隨機雙盲對照研究結(jié)果相似。對輕中度AD患者予rTMSCOG治療6周，80%患者認(rèn)知功能得到改善，60%患者ADAS-cog成績改善＞2分，療效至少維持9個月，有些達(dá)1年，且安全性較好[18]。Lee等[19]用相同的rTMS-COG方案進(jìn)行研究，表明rTMS-COG治療6周可以改善輕度或中度AD患者的ADAS-cog、MMSE和CGⅠC成績；輕度AD患者效果更好，尤其在語言和記憶方面。

Nguyen等[20]的研究顯示，5周rTMS-COG可明顯改善AD患者的ADAS-cog成績，但6個月后回到基線水平，而對淡漠評分和依賴性評分的改善能維持到6個月后的隨訪。Zhao等[21]的研究顯示，AD患者接受rTMS-COG治療6周后，ADAS-cog、MMSE和聽覺詞語測試(AuditoryⅤerbal Learning Test,AⅤ-LT)成績均優(yōu)于基線期；輕度AD患者蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)成績也有改善。該研究中，輕度AD患者在語言和記憶功能方面的進(jìn)步比中度AD患者大，提示rTMS-COG對輕度AD的療效更好。

以上的這些研究(表1)表明，強度80%～110%MT、頻率10～20 Hz的rTMS作用于DLPFC、ⅠFG、Broca區(qū)和Wernicke區(qū)等腦區(qū)，有助于改善AD患者的認(rèn)知功能，高頻rTMS的療效優(yōu)于低頻。這些研究的rTMS方案多設(shè)為每周2次或每周5次，最長治療時間達(dá)4.5個月，均表現(xiàn)出較好的安全性，療效能維持一定時期；聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練可發(fā)揮更大作用。但還需大樣本研究證實。

表1 rTMS改善AD患者認(rèn)知功能的研究

1.3 rTMS對AD精神行為癥狀的作用

rTMS對AD患者精神行為癥狀的作用報道較少。Ahmed等[10]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS治療后，AD患者GDS評分改善；Nguyen等[20]的研究顯示，rTMS-COG可改善AD患者淡漠評分，療效持續(xù)至6個月后的隨訪。但Bentwich等[16]和Rabey等[17]的研究結(jié)果顯示，rTMS-COG治療前后，患者HAMD和NPⅠ評分無顯著性差異。吳越等[22]對伴有精神行為癥狀的AD患者予rTMS，AD病理行為評分表(Behavioral Pathology in Alzheimer "s Disease,BEHAⅤE-AD)、Cohen-Mansfield 激越問卷(Cohen-Mansfield Agitation Ⅰnventory,CMAⅠ)評分改善，隨訪1個月療效穩(wěn)定；但認(rèn)知和生活功能無明顯變化。他們的另一項研究顯示[23]，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上結(jié)合rTMS輔助治療，AD患者的認(rèn)知功能和精神行為改善程度更大。吳越等[24]還探索了高頻(10 Hz)和低頻(1 Hz)rTMS對AD精神行為癥狀的影響，結(jié)果表明，高頻rTMS對精神行為癥狀有明顯緩解作用，同時還能改善其認(rèn)知功能，低頻rTMS也有一定療效。劉新等[25]也發(fā)現(xiàn)，rTMS治療對輕中度AD患者的精神行為癥狀及注意和執(zhí)行功能有益。

以上多數(shù)研究(表2)顯示，10 Hz或20 Hz高頻rTMS可在一定程度上改善AD患者的淡漠、抑郁和激越等精神行為癥狀，而低頻rTMS的療效似乎不明顯。這些研究的刺激強度為80%～110%MT，刺激部位多選擇DLPFC和額葉，治療時間5 d～5周，療效可在治療結(jié)束后持續(xù)一段時間。這些研究樣本量均較小，需進(jìn)一步研究rTMS對AD精神行為癥狀的作用。

2 可能機制

2.1 大腦皮質(zhì)興奮性和神經(jīng)可塑性

神經(jīng)元通過突觸相互聯(lián)系，形成神經(jīng)通路。突觸具有可塑性，包括長時程增強(long term potentiation,LTP)和長時程抑制(long term depression,LTD)，它們均能選擇性修飾行使功能的突觸，使突觸連接增強或減弱，因而貯存大量信息，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)[26]。目前研究認(rèn)為，高頻rTMS對皮質(zhì)有興奮作用，可以引起興奮性突觸后電位變化，產(chǎn)生LTP效應(yīng)；低頻rTMS對皮質(zhì)有抑制作用，可以引起抑制性突觸后電位變化，產(chǎn)生LTD效應(yīng)[27]。這可能是其發(fā)揮治療作用的機制之一。

2.2 腦網(wǎng)絡(luò)

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central-executive network,CEN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)共同參與執(zhí)行控制、決策、工作記憶和其他高水平認(rèn)知活動[28]。正常老化和AD患者的DMN、CEN和SN連接失調(diào)，導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退[29]。影像學(xué)研究也表明，AD的發(fā)病機制可能與多個腦網(wǎng)絡(luò)損害有關(guān)[30]。rTMS可能通過對腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控作用[5]改善AD患者的認(rèn)知功能和情緒，但還有待深入研究。

2.3 神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)等神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)在神經(jīng)元的修復(fù)、分化、生長發(fā)育以及調(diào)節(jié)神經(jīng)應(yīng)答中起重要作用[31]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[32-33]，AD模型鼠海馬區(qū)予外源性神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)注射，可以明顯減輕空間記憶損傷。但外源性神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)難以通過血腦屏障，臨床應(yīng)用受限[34]。另外，AD患者的精神行為癥狀可能與乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等多種神經(jīng)遞質(zhì)功能異常有關(guān)[35]。

表2 rTMS改善AD患者精神行為的研究

5 Hz rTMS干預(yù)可以增加健康鼠和健康人體內(nèi)的BDNF水平[36]。Tan等[37]發(fā)現(xiàn)，鼠腦海馬體背側(cè)齒狀回注射β-淀粉樣物質(zhì)(β-amyloid,Aβ)后，鼠LTP和空間記憶力嚴(yán)重受損，且BDNF、NGF和海馬區(qū)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體水平下降；予1 Hz rTMS治療14 d，BDNF和NGF水平有所回升，NMDA受體表達(dá)上調(diào)，LTP和空間記憶也有所改善。Yue等[38]發(fā)現(xiàn)，0.5 Hz rTMS可使大鼠海馬和紋狀體內(nèi)谷氨酸和γ-氨基丁酸增加。在健康受試者中，左側(cè)M1或DLPFC 10 Hz rTMS能使同側(cè)腹外側(cè)殼核或尾狀核多巴胺釋放增加[39]。健康小鼠前額葉皮層25 Hz rTMS，可調(diào)節(jié)5-HT，阻斷外源性5-HT升高[40]，提示對情緒障礙的治療意義。rTMS對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)有明顯影響，并可持續(xù)一段時間，可能是其調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)的機制之一。

2.4 Aβ

Aβ由β-位淀粉樣前體蛋白裂解酶1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)和γ-分泌酶對淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)切割產(chǎn)生[1]。Aβ的聚集和沉積是AD的核心病理過程，它可破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，促使神經(jīng)元凋亡[41]。

Huang等[42]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS可提高AD模型鼠空間學(xué)習(xí)能力、記憶能力和海馬CA1區(qū)LTP，并且減少海馬區(qū)APP和BACE1。Kim等[43]對暴露于Aβ溶液的海馬切片予20 Hz rTMS，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞核蛋白水平上升，受損細(xì)胞較無刺激組少。

2.5 腦血流和代謝

近年來對AD患者腦血流量和局部腦血流量的研究日益增多。腦代謝降低導(dǎo)致腦血流量降低，而腦血流量降低進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損傷，兩者共同導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展[44]。Guse等[45]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS可增加刺激區(qū)域腦血流量，促進(jìn)葡萄糖代謝，提高神經(jīng)元興奮性。Devanand等[46]也發(fā)現(xiàn)，rTMS可以增加腦血流量及腦皮質(zhì)代謝水平，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。

3 安全性及不良反應(yīng)

rTMS是一種非侵入性技術(shù)。以上研究均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅個別受試者訴短暫輕度頭痛和倦怠感[18]；另外，rTMS可能引發(fā)癲癇發(fā)作和聽力損害等副作用[47]。總體來說，在合適的治療參數(shù)下，rTMS是一種相對安全的輔助治療方法。

4 展望

rTMS治療AD的研究數(shù)量少，樣本量小，臨床應(yīng)用仍存在許多局限性：rTMS治療參數(shù)影響治療效果，但目前尚未明確適合AD患者的rTMS；研究使用了各種神經(jīng)心理量表評價療效，評估方法不一；rTMS對各認(rèn)知領(lǐng)域功能的影響還需進(jìn)一步揭示，以其為AD患者制定個性化的刺激方案。

rTMS是一種有前景的AD輔助治療方法，其個體化、精準(zhǔn)化和規(guī)范化的應(yīng)用是未來的研究方向。