何 訓(xùn) 郭佳奕 呂世文

作者單位：321000 金華市中心醫(yī)院藥劑科

骨關(guān)節(jié)炎(oteoarthrltis, OA)作為一種最常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征，不斷影響人類健康并造成醫(yī)療費(fèi)用的持續(xù)增加[1]。氨基葡萄糖作為內(nèi)源性關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)物質(zhì)的替代物，20世紀(jì)60年代開始就用于OA的預(yù)防和治療[2]。盡管采用其臨床應(yīng)用已有很長時(shí)間，但氨基葡萄糖治療OA的療效性等方面仍存有許多爭議。目前OA相關(guān)的多數(shù)指南均反對(duì)使用氨基葡萄糖治療膝OA，但國際骨干節(jié)炎研究學(xué)會(huì)(OARSP)指南認(rèn)為該藥在控制癥狀方面效果不確定，澳大利亞皇家全科醫(yī)師學(xué)會(huì)(RACGP)指南認(rèn)為氨基葡萄糖雖然缺乏證據(jù)支持，但安全性得到確認(rèn)，給出了部分證據(jù)支持的結(jié)論。而在我國，骨科學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)亦認(rèn)為可以用氨基葡萄糖治療OA[3]。

近年來，針對(duì)氨基葡萄糖在OA治療中的療效，國內(nèi)外有學(xué)者進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)研究，期望揭示其療效的確切性。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖并不能減少骨關(guān)節(jié)疼痛程度且對(duì)關(guān)節(jié)間隙變窄無顯著影響，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。而Wu等[5]分析了不同形式氨基葡萄糖對(duì)OA的療效認(rèn)為，鹽酸氨基葡萄糖(glucosamine hydrochloride, GH)對(duì)OA患者疼痛減輕無效，而硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulphate, GS)治療超過6個(gè)月時(shí)可能改善關(guān)節(jié)功能，但其并不能有效減輕疼痛。但Eriksen等[6]的Meta分析結(jié)果認(rèn)為，導(dǎo)致氨基葡萄糖試驗(yàn)異質(zhì)性較大的原因可能與試驗(yàn)中所用藥物的品牌有關(guān)，且與其他產(chǎn)品相比，使用Rottapharm/Madaus氨基葡萄糖進(jìn)行的試驗(yàn)對(duì)OA的疼痛有較好的結(jié)果。此外，Zeng等[7]的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，氨基葡萄糖較安慰劑能更有效緩解疼痛，改善功能，且可顯著縮小關(guān)節(jié)間隙。由此可見，氨基葡萄糖治療OA的Meta分析結(jié)果也存在一定爭議。

基于此，本研究納入新近氨基葡萄糖治療OA的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步從其不同形式，治療周期及藥物安全性等方面再次進(jìn)行Meta分析，以探討氨基葡萄糖在 OA 治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且需采用盲法；②研究對(duì)象，臨床診斷為OA的患者，年齡、性別不限，疾病的診斷根據(jù)患者主訴和體格檢查確定；③干預(yù)措施，試驗(yàn)組為單用氨基葡萄糖(包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖)治療，對(duì)照組為安慰劑對(duì)照；④結(jié)局指標(biāo)，西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表(WOMAC)評(píng)分、疼痛視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)；②氨基葡萄糖與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用而無單藥治療的試驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤綜述類文章。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月。檢索詞為：glucosamine、osteoarthritides,檢索方法：Mesh詞檢索。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗(yàn)性研究，再進(jìn)一步閱讀試驗(yàn)性研究的全文內(nèi)容，根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、納入患者、干預(yù)措施及觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇試驗(yàn)。并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)(5.1.0 版)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[8]納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)一致性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。數(shù)值型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)值，分類變量采用比值比(OR)以及 95% 置信區(qū)間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

最初共檢索到文獻(xiàn)324篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及全文進(jìn)行逐層篩選后，最終有15篇文獻(xiàn)[9-23]納入研究，納入研究的基本信息見表 1。

表1 納入研究基本信息

2.1 納入文獻(xiàn)特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示該15個(gè)研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，樣本量較充分。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示納入的15項(xiàng)RCT中均有詳細(xì)的隨機(jī)方法描述，2項(xiàng)[9,22]為盲法描述不清晰；所有研究中對(duì)有無退出或失訪病例均有記錄，且其中12項(xiàng)研究對(duì)藥物不良反應(yīng)有文字描述，故本研究納入的15項(xiàng)試驗(yàn)的質(zhì)量等級(jí)較好。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1硫酸/鹽酸氨基葡萄糖與安慰劑對(duì)照的療效比較

15篇文獻(xiàn)[9-23]報(bào)告了氨基葡萄糖與安慰劑對(duì)照治療OA的療效，共有OA患者 2 844例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以疼痛評(píng)分改變量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示硫酸氨基葡萄糖治療組較安慰劑組可減輕OA患者疼痛，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ES=-0.54,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.04,P=0.22)；總結(jié)果顯示，與安慰劑相比，氨基葡萄糖可減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ES=-0.54,P<0.001)。見圖1。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.2.2氨基葡萄糖不同治療時(shí)間的療效比較

15篇文獻(xiàn)[9-23]報(bào)告了不同干預(yù)周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 844例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=94%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以疼痛評(píng)分改變量進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果提示硫酸氨基葡萄糖治療周期>1年時(shí)，可減輕OA患者疼痛，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ES=-0.60,P<0.001)；而鹽酸氨基葡萄糖治療組與安慰劑組無明顯差異(ES=-0.46,P=0.06)。見圖2。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.3 安全性分析

12篇文獻(xiàn)[9,11-14,16-23]報(bào)告了不同干預(yù)周期下氨基葡萄糖治療OA的療效，共有OA患者2 347例。氨基葡萄糖治療組發(fā)生不良事件者有107例，而安慰劑對(duì)照組有112例。不良反應(yīng)主要為胃腸道不適和異常疼痛。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型分析。以不良事件發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示結(jié)果提示氨基葡萄糖治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.95,P=0.93)。見圖3。

注：GS：glucosamine sulphate，硫酸氨基葡萄糖；GH：glucosamine hydrochloride，鹽酸氨基葡萄糖；placebo：安慰劑

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

通過逐一剔除單項(xiàng)研究的方法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。如對(duì)不同形式氨基葡萄糖的OA療效進(jìn)行敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大的研究[1]和權(quán)重最小的研究[9]，并將固定模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未剔除前的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論一致證明其結(jié)果較為穩(wěn)定。采用Rev Man 5.3 軟件繪制漏斗圖，以不良事件發(fā)生率為指標(biāo)繪制漏斗圖(圖4)，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖4 氨基葡萄糖與安慰劑組療效的漏斗圖

3 討論

氨基葡萄糖作為內(nèi)源性關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)物質(zhì)的替代物，其可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，通過抑制溶酶體酶、膠原酶和磷脂酶A2等水解酶的釋放，減少對(duì)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的水解破壞，防止損傷細(xì)胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，促使軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，從而發(fā)揮延緩骨關(guān)節(jié)炎的病理過程和疾病的進(jìn)程[2]。但關(guān)于其在OA治療中的療效的研究結(jié)論不一，Meta分析結(jié)果提示其在OA治療中的療效并不確切[4-7]。這些研究結(jié)果使氨基葡萄糖在臨床治療OA的應(yīng)用受到質(zhì)疑。

我們發(fā)現(xiàn)以往氨基葡萄糖治療OA療效的Meta研究結(jié)果也存在爭議。基于本次Meta分析研究結(jié)果，本文認(rèn)為，氨基葡萄糖可減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛程度，但因試驗(yàn)的高異質(zhì)性(I2=0.93)而影響該結(jié)果的可信度。為進(jìn)一步分析其異質(zhì)性原因，本文分析了氨基葡萄糖的不同形式，不同品牌和治療周期發(fā)現(xiàn)，硫酸氨基葡萄糖可緩解疼痛，而鹽酸顯示無效，但不同形式的氨基葡萄糖試驗(yàn)的異質(zhì)性仍然很高；選用Rottapharm氨基葡萄糖的試驗(yàn)仍存在較高的異質(zhì)性(I2=0.88)。但隨機(jī)效應(yīng)量結(jié)果顯示其有效，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而其他品牌的氨基葡萄糖異質(zhì)性明顯降低(I2=0.29)，但卻無減緩OA疼痛的效果，即差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)；而不同治療時(shí)間的亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)治療時(shí)間超過1年時(shí)，氨基葡萄糖有一定療效，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但異質(zhì)性仍較高(I2=0.92)。故以上三方面可能僅部分解釋該Meta分析的高異質(zhì)性，還可能與不同臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)分組，盲法等試驗(yàn)實(shí)施過程以及試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)完成等有關(guān)[24]。

綜上，本研究提示，氨基葡萄糖可用于減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛，且安全性較好。但高異質(zhì)性影響結(jié)果的可信度，故需要更多試驗(yàn)以進(jìn)一步研究異質(zhì)性產(chǎn)生原因以獲得更高質(zhì)量證據(jù)證實(shí) OA 治療療效的確切性。