郜永順,王依明,黃晶晶,張云飛,陳 鵬,閆西忠,孫建剛,樊曉金,韓 記,陳锃烺

郜永順,王依明,黃晶晶,張云飛,陳鵬,閆西忠,孫建剛,樊曉金,韓記,陳锃烺,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)胃腸外科 河南省鄭州市450000

核心提要： 本文發(fā)現(xiàn),癌胚抗原、癌相關(guān)糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)19-9及CA72-4此三種血清腫瘤標志物在分化程度越差的胃癌中的表達越弱,但陽性表達時的檢驗數(shù)值較高,此三種腫瘤標志物對分化差的胃癌患者的輔助診斷和評估腫瘤復(fù)發(fā)臨床價值低.

0 引言

惡性腫瘤是嚴重危害人民生命健康的重大疾病之一,是人類的三大死因之一,全球惡性腫瘤中胃癌發(fā)病率為5.7%,居第五位,而死亡率為8.2%居第三位[1].據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的關(guān)于2015年中國癌癥統(tǒng)計結(jié)果[2]顯示,我國胃癌發(fā)病例數(shù)約為67.9萬,其發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌(73.3萬).近年來人們一直在探索希望得到腫瘤出現(xiàn)前或出現(xiàn)早期的特異性客觀評價指標.血清腫瘤標記物檢測對比其他輔助檢查有著簡便、低價等諸多優(yōu)勢,癌胚抗原(carcinogenic antigen,CEA)、癌相關(guān)糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)19-9及CA72-4三種血清腫瘤標志物作為輔助胃癌診斷及評估預(yù)后的指標被臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用,但此三種血清腫瘤標志物在不同分化程度的進展期胃癌中的臨床意義還是目前臨床研究中的爭議點,其應(yīng)用缺乏科學(xué)性,并且能否真實客觀的對不同分化程度的胃癌患者做出病情評估仍缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和深入研究.本研究通過較大樣本的回顧性分析,探討血清腫瘤標志物CEA、CA19-9及CA72-4三種血清腫瘤標志物對不同分化程度胃癌的早期輔助診斷及預(yù)后的評估的臨床價值.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2013-2017年在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的胃癌患者,并通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(審批號：2018-KY-16).共111例,男性82例,女性29例,平均年齡59歲.采用世界衛(wèi)生組織(WHO)2010年發(fā)布的胃癌病理組織學(xué)分型對入組病例進行分型,將入組病例根據(jù)分化程度由高到低分為中分化胃癌組(43例)、低分化胃癌組(45例)及印戒細胞癌、黏液腺癌組(23例)三組,采用2016年美國癌癥聯(lián)合委員會和國際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合制訂的第八版胃癌TNM標準對入組病例進行分期.

納入標準：(1)入組患者治療前均經(jīng)病理證實為原發(fā)性胃癌.(2)所有患者均行標準D2或擴大D2根治手術(shù)治療,均達R0切除標準,術(shù)后病理均證實為進展期胃癌.(3)所有入組患者術(shù)后均臨床診斷為腫瘤復(fù)發(fā).(隨訪患者本院或外院的檢查結(jié)果,復(fù)查增強CT出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他臟器的轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié),吻合口狹窄伴強化;MRI、PET等其他檢查提示腫瘤復(fù)發(fā);腹水檢出脫落癌細胞.有以上檢查定義為腫瘤復(fù)發(fā).)

排除標準：(1)合并其他對腫瘤標志物有影響的良性疾?。号枨谎?、內(nèi)異癥、子宮肌瘤、子宮腺肌癥等婦科良性疾病;肝硬化、阻黃、肝炎、結(jié)腸炎、直腸息肉、肺纖維化、畸胎瘤;乳腺良性疾病、自身免疫性疾病、妊娠、器官功能衰竭等.(2)合并其他系統(tǒng)的腫瘤患者.(3)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等特殊分型腫瘤患者不作為入組病例.

1.2 方法 取受檢者入院時空腹靜脈血2-3 mL,于2 h內(nèi)分離血清,4 h內(nèi)完成檢測.采用電化學(xué)發(fā)光法(E170,Roche,瑞士)在我院檢驗科協(xié)助下測定血清腫瘤標志物值.三種血清腫瘤標志物檢測的參考值為：CEA 0-5.0 ng/mL,CA19-9 0-35.0 U/mL及 CA72-4 0-6.9 U/mL.

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料以mean±SD表示,采用單因素方差分析,計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗,非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗,兩兩比較采用Bonferroni法,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征與胃癌分化程度的相關(guān)性分析 中分化組、低分化組及印戒、黏液腺癌組的臨床病理特征見表1.性別、年齡、神經(jīng)侵犯、腫瘤大小、pTNM分期在三組間均無統(tǒng)計學(xué)意義(術(shù)后首次檢測時間定為手術(shù)后21 d).

2.2 三種血清腫瘤標志物在不同分化程度胃癌中的差異性分析 如表2-4所示：初診時三種血清腫瘤標志物陽性率均表現(xiàn)出中分化組高于低分化組與印戒細胞癌、黏液腺癌組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 6.821,P= 0.033;χ2= 10.748,P= 0.005;χ2= 9.188,P= 0.010).腫瘤復(fù)發(fā)后與初診時相同,三種血清腫瘤標志物陽性率均表現(xiàn)出中分化組高于低分化組與印戒細胞癌、黏液腺癌組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 7.334 ,P= 0.026;χ2= 10.700,P=0.005;χ2= 9.303,P= 0.010).CEA、CA19-9及CA72-4的轉(zhuǎn)陽率在三組中表現(xiàn)出與初診及復(fù)發(fā)后同樣的趨勢,即中分化組高于低分化組與印戒細胞癌、黏液腺癌組(χ2= 8.673,P= 0.013;χ2= 9.065,P= 0.011;χ2= 8.563,P=0.014) (注：CA72-4中分化組缺失3例,低分化組缺失2例,印戒細胞癌及黏液腺癌組缺失2例).

2.3 三種腫瘤標志物陽性的檢測數(shù)值在三組間的差異性分析 通過篩選出初診及復(fù)發(fā)后此三種腫瘤標志物表達陽性的檢測數(shù)據(jù)并分析得出結(jié)果如表5所示.CEA、CA19-9及CA72-4術(shù)后首次檢查值較腫瘤復(fù)發(fā)后的差值均表現(xiàn)為在分化差(低分化、印戒細胞癌及黏液腺癌)的腫瘤中更高(F= 4.175,P= 0.022;F= 4.167,P= 0.022;F= 5.801,P= 0.006).

3 討論

CEA、CA19-9及CA72-4是臨床中最經(jīng)常用于胃癌的三個腫瘤標志物,有研究表明CEA、CA19-9及CA72-4與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)[3-5].且此三種腫瘤標志物對于評估胃癌患者預(yù)后生存狀況、預(yù)測復(fù)發(fā)有重要意義,這三種腫瘤標志物都可能是導(dǎo)致患者存活率下降的危險因素[6],術(shù)后檢測此三種腫瘤標志物尤為重要,然而有關(guān)此三種腫瘤標志物在不同分化程度胃癌中的差異的研究存在較多爭議及研究空白,因此選用此三種腫瘤標志物作為研究對象.

胃癌患者中,不同研究報道的血清腫瘤標志物的初診陽性率不同.先前的研究報道,血清腫瘤標志物CEA的初診陽性率在10.6%-57.6%之間,CAl9-9在8.7%-50%之間,CA72-4在18.6%-58%之間[6-9].CA72-4在三種腫瘤標志物中陽性率最高.本研究數(shù)據(jù)中三種腫瘤標志物的總體陽性率均在此范圍內(nèi).

本研究排除神經(jīng)內(nèi)分泌癌等腫瘤標志物陽性率較低的特殊類型腫瘤.按腫瘤分化程度的高低分為中分化、低分化及印戒細胞癌、黏液腺癌組三組,因本單位高分化腺癌患者病例數(shù)較少,術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者則更少,因此未設(shè)置高分化腺癌組.印戒細胞癌與黏液腺癌的區(qū)別在于黏液成分在細胞內(nèi)還是細胞外,但同屬于分化程度極差的一類胃癌.本研究結(jié)果表明：患者初診時三種血清腫瘤標志物的陽性率為中分化組高于低分化組與印戒細胞癌、黏液腺癌組;腫瘤復(fù)發(fā)后也表現(xiàn)出同樣的趨勢;三種血清腫瘤標志物初診時為陰性而腫瘤復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)為陽性的患者所占百分比為血清腫瘤標志物轉(zhuǎn)陽率,可反映腫瘤復(fù)發(fā)后血清腫瘤標志物陽性率較初診時的升高趨勢.而三種血清腫瘤標志物的轉(zhuǎn)陽率也表現(xiàn)出與初診及腫瘤復(fù)發(fā)后相同的結(jié)果.多數(shù)研究者認為術(shù)前血清CEA在高、中分化組腫瘤顯示出了更高的血清CEA陽性率[4].少數(shù)研究者提出不同甚至完全相反的觀點[10].對于CA19-9和CA72-4在不同分化程度胃癌中的研究同樣存在不同觀點.有研究者認為CA19-9和CA72-4的陽性率與腫瘤的分化程度沒有明顯相關(guān)性[4,11,12].有關(guān)CEA、CA19-9及CA72-4在不同分化程度胃癌中的表達差異性多針對術(shù)前血清水平,而且缺少術(shù)后及腫瘤復(fù)發(fā)后的相關(guān)研究,相對于CEA而言,CA19-9和CA72-4缺乏針對性的研究.本研究通過研究胃癌患者初診及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)后的臨床資料,將胃癌按分化程度細化分組,結(jié)果顯示初診、腫瘤復(fù)發(fā)后三種血清腫瘤標志物陽性率均表現(xiàn)出分化越差的腫瘤其血清腫瘤標志物的陽性率越低.患者初診至腫瘤復(fù)發(fā)后三種血清腫瘤標志物陽性率的升高度也表現(xiàn)出同樣的相關(guān)性.考慮分化差的胃癌細胞因缺乏腺腔樣結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致對腫瘤標志物的低表達.分化差的胃癌(低分化、印戒細胞癌及黏液腺癌)的血清腫瘤標志物一旦升高,其檢測數(shù)值要高于中分化的現(xiàn)象我們認為與脈管內(nèi)癌栓有關(guān),分化差的胃癌患者更容易形成脈管內(nèi)癌栓,而腫瘤標志物的升高與脈管內(nèi)癌栓關(guān)系密切.更深入解釋有待于胃癌分化生物學(xué)研究的進一步深入.雖然CEA、CA19-9及CA72-4此三種血清腫瘤標志物在分化差的胃癌中的表達陽性率較中分化低,但是陽性表達時的檢測數(shù)值往往比中分化要高,當血清腫瘤標志物出現(xiàn)高數(shù)值表達或在手術(shù)后出現(xiàn)檢測數(shù)值較前大幅升高時往往提示腫瘤分化程度較差.綜上所述,臨床中不考慮組織病理分型而單純依靠血清腫瘤標志物的升高與否來輔助診斷胃癌或評估患者預(yù)后生存情況及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況存在相當程度的假陰性率,特別對于分化差的胃癌患者而言.

表1 臨床病例參數(shù)與胃癌分化程度的相關(guān)性分析n(%)

表2 癌胚抗原在不同分化程度胃癌中的差異性分析 n (%)

表3 癌相關(guān)糖類抗原19-9在不同分化程度胃癌中的差異性分析 n (%)

表4 癌相關(guān)糖類抗原72-4在不同分化程度胃癌中的差異性分析 n (%)

表5 術(shù)后首次至復(fù)發(fā)的差值在各組間的差異性分析

文章亮點

實驗背景

癌胚抗原(carcinogenic antigen,CEA)、癌相關(guān)糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)19-9及CA72-4是臨床中最常用于胃癌的輔助診斷及評估預(yù)后的三種血清腫瘤標志物,但此三種血清腫瘤標志物在不同分化程度的進展期胃癌中的表達差異還存在較大分歧,其對于不同分化程度的胃癌患者的預(yù)后評估是否可信度一致仍缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和深入研究.

實驗動機

通過對本研究單位胃癌患者臨床數(shù)據(jù)的分析,擬明確CEA、CA19-9及CA72-4此三種血清腫瘤標志物在不同分化程度進展期胃癌中的表達差異,進而明確其對胃癌患者的輔助診斷意義,也有利于對患者的預(yù)后進行更準確的評估.

實驗?zāi)繕?/p>

通過對入組患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析,希望找出CEA、CA19-9及CA72-4此三種血清腫瘤標志物在不同分化程度的進展期胃癌中的表達差異,旨在提高對此三種腫瘤標志物的臨床認知,跟準確的評估患者預(yù)后.

實驗方法

采用回顧性分析方法,將入組患者分為中分化腺癌組、低分化腺癌組及印戒細胞癌、黏液腺癌組,分別分析CEA、CA19-9及CA72-4此三種血清腫瘤標志物在初診時、腫瘤復(fù)發(fā)后以及疾病進展過程中的表達差異.

實驗結(jié)果

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)初診時CEA、CA19-9及CA72-4等三種血清腫瘤標志物的陽性率表現(xiàn)中分化組高于低分化組與印戒細胞癌、黏液腺癌組.腫瘤復(fù)發(fā)后三種腫瘤標志物的陽性率表現(xiàn)出與初診時相同的的趨勢,三種血清腫瘤標志物初診時為陰性而腫瘤復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)為陽性的概率(轉(zhuǎn)陽率)也表現(xiàn)出與初診及腫瘤復(fù)發(fā)后相同的結(jié)果.術(shù)后首次檢驗值較腫瘤復(fù)發(fā)后的差值在CEA、CA19-9及CA72-4中均表現(xiàn)為在分化差(中分化、印戒細胞癌及黏液腺癌)的腫瘤中數(shù)值更高.

實驗結(jié)論

本文通過研究CEA、CA19-9及CA72-4 三種血清腫瘤標志物在不同分化程度胃癌中的表達差異,得出結(jié)論：分化程度越差的胃癌其血清CEA、CA19-9及CA72-4表達較弱,但陽性表達時的檢測數(shù)值較高,此三種腫瘤標志物對于低分化腺癌、印戒細胞癌及黏液腺癌等分化差的胃癌患者的輔助診斷和評估腫瘤復(fù)發(fā)較中分化腺癌臨床價值低.不考慮腫瘤分化程度而單純依靠腫瘤標志物來輔助診斷胃癌及評估患者預(yù)后生存缺乏科學(xué)性.

展望前景

由于本研究的樣本量相對較小,研究單位單一,選擇病例時間跨度較小,故研究結(jié)果可能存在局限性,多中心大數(shù)據(jù)的研究是未來的發(fā)展方向,有關(guān)胃癌腫瘤標志物的研究有待于敏感性和特異性更高的腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn).