余云香 李宇晨 李雪梅

[摘要]目的 探討服用抗精神病藥物期間女性精神病患者出現(xiàn)高泌乳素血癥的臨床診治。方法 回顧性分析2013年6月～2018年6月在我院住院或婦科門診就診的280例女性精神病患者服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)高泌乳素血癥患者的臨床資料，B超檢查提示子宮及附件正常，檢測甲狀腺功能三項正常：促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4），檢查性激素：促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕激素（P）、睪酮（T）水平正常，PRL升高（PRL>30 ng/L），診斷為高泌乳素血癥。將280例高泌乳素血癥女性精神病患者，按不同的PRL水平分為3組，組Ⅰ：30 ng/L200 ng/L，30例。觀察三組患者的月經(jīng)、異常子宮出血（AUB）總發(fā)生率、泌乳及隨訪治療情況。另外從本研究的280例高泌乳素血癥女性精神病患者中篩選30例，患者的住院時間>1年，服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物前PRL≤30 ng/L，甲狀腺功能正常，住院服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物后PRL>100 ng/L，將其作為用藥前PRL<30 ng/L組和用藥后PRL>100 ng/L組。比較用藥前PRL<30 ng/L組和用藥后PRL>100 ng/L組患者的甲狀腺功能指標(biāo)（TSH、FT3、FT4）變化，分析30例住院時間>1年、用藥前PRL<30 ng/L、用藥后PRL>100 ng/L患者的PRL與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果 組Ⅰ的130例患者中，82例患者（82/130，63.1%）月經(jīng)正常;48例患者（48/130，36.9%）出現(xiàn)慢性AUB;30例患者（30/130，23.1%）伴泌乳。組Ⅱ的120例患者中，5例（5/120，4.2%）患者月經(jīng)正常，100例（100/120，83.3%）患者慢性AUB;15例（15/120，12.5%）患者急性AUB;80例（80/120，66.7%）患者伴泌乳;組Ⅲ的30例患者中，27例（27/30，90%）患者出現(xiàn)慢性AUB;3例（3/30，10%）患者急性AUB;28例（28/30，93.3%）患者伴泌乳。組Ⅱ、組Ⅲ的AUB總發(fā)生率（115/120，95.8%），（30/30，100%）高于組Ⅰ的AUB總發(fā)生率（48/130，36.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。組Ⅱ、組Ⅲ的泌乳發(fā)生率（80/120，66.7%），（28/30，93.3%）高于組Ⅰ的泌乳發(fā)生率（30/130， 23.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。用藥后PRL>100 ng/L組的TSH高于用藥前PRL<30 ng/L組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;用藥后PRL>100 ng/L組的FT4低于用藥前PRL<30 ng/L組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;用藥后PRL>100 ng/L組的FT3與用藥前PRL<30 ng/L組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。30例住院時間>1年、用藥前PRL<30 ng/L、用藥后PRL>100 ng/L患者的PRL與TSH成正相關(guān)（r=0.750，P<0.01），與FT4成負(fù)相關(guān)（r=-0.549，P<0.01），PRL與FT3無相關(guān)性（r=0.276，P>0.05）。193例高泌乳素血癥女性精神病患者出現(xiàn)AUB，其中175例（175/193，90.7%）患者伴慢性AUB;18例患者（18/193，9.3%）出現(xiàn)急性AUB。160例患者（160/193，82.9%）僅需隨訪觀察;31例患者（31/193，16.1%）采用止血藥物、雌激素、孕激素等藥物治療;2例患者（2/193，1.0%）采用診刮手術(shù)治療。結(jié)論 女性精神病患者在服用抗精神病藥物期間，出現(xiàn)抗精神病藥物致高泌乳素血癥，隨著PRL水平升高，患者出現(xiàn)AUB情況增多。臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量減少等慢性AUB癥狀，部分患者出現(xiàn)泌乳情況。大多數(shù)慢性AUB患者只需隨訪觀察，少數(shù)患者出現(xiàn)急性AUB需采用雌、孕激素等藥物治療或診刮手術(shù)治療。抗精神病藥物致高泌乳素血癥，隨藥物減量或停藥，PRL水平下降或恢得正常，PRL短時間內(nèi)升高，PRL和TSH易波動，對甲狀腺功能無明顯影響。長時間持續(xù)性高泌乳素血癥（PRL>100ng/L）可導(dǎo)致TSH升高，F(xiàn)T4下降。

[關(guān)鍵詞]抗精神病藥物;高泌乳素血癥;異常子宮出血;治療;女性精神病患者

[中圖分類號] R971.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）2（a）-0015-06

[Abstract] Objective To explore diagnosis and treatment of antipsychotics induced by hyperprolactinemia in female psychotic patients. Methods? Retrospective analysis of the data of 280 cases of hyperprolactinemia induced by antipsychotics in female psychotic patients who visited the gynecology clinic or hospitalized in our hospital during the period from June in 2013 to June in 2018， their age were from 18 to 45 years old， and their sex hormones including prolactin （PRL）， follicular stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， progestin （P） and testosterone （T） as well as thyroid hormones such as thyroid-stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） were also measured in this paper. Moreover; B-ultrasonography of uterus，accessories and endometrial thickness of these patients were conducted during this period. It was shown from the data collected that ultrasonic inspection of uterus and accessories， level of thyroid hormones （thyroid stimulating hormone [TSH]， free triiodothyroid acid [FT3]， free thyroxine [FT4]） were normal and sex hormones （follicle-stimulating hormone [FSH]， luteinizing hormone [LH]， estradiol [E2]， progesterone [P]， testosterone [T]） were also normal. These patients were diagnosed to be hyperprolactinemia （HPRL） when the level of PRL among them was >30 ng/L. According to the different level of PRL， 280 cases of female psychotic patients were then divided into three groups： Group Ⅰ （30 ng/ml200 ng/ml）， 30 cases. The total incidence of menstruation， abnormal uterine bleeding （AUB）， lactation and follow-up treatment in the three groups were observed. In addition， 30 patients were screened from 280 female mental patients of HPRL in this study. The patients′ hospitalization time was more than 1 year， PRL ≤30 ng/L before were given prolactin-associated antipsychotic drugs， thyroid function was normal， and PRL>100 ng/L after inpatient were given prolactin-associated antipsychotic drugs. Patients were defined as PRL<30 ng/L before medication group and PRL>100 ng/L after medication group. Thyroid function indexes （TSH， FT3， FT4） of patients in PRL<30 ng/L before medication group and PRL>100 ng/L after medication group were compared. The correlation between PRL and thyroid function indexes in 30 patients of hospitalization time was more than 1 year， PRL ≤30 ng/L before medication， and PRL>100 ng/L after medication were analyzed. Results Among 130 patients in group Ⅰ， 82 cases of patients （82/130， 63.1%） with normal menstruation，48 cases of patients （48/130， 36.9%） with chronic AUB， 30 cases of patients （30/130， 23.1%） with galactorrhea. Among 120 patients in group Ⅱ， 5 cases of patients （5/120， 4.2%） with normal menstruation， 100 cases of patients （100/120， 83.3%） with chronic AUB， 15 cases of patients （15/120， 12.5%） with acute AUB， 80 cases of patients （80/120， 66.7%） with galactorrhea. Among 30 patients in group Ⅲ， 27 cases of patients （27/30， 90.0%） with chronic AUB， 3 cases of patients （3/30， 10.0%） with acute AUB， 28 cases of patients （28/30， 93.3%） with galactorrhea. The total incidence of AUB in group Ⅱ （115/120， 95.8%） and group Ⅲ （30/30， 100%） were higher than that in the group Ⅰ （48/130， 36.9%）， the differences were statistically significant （P<0.01）. The incidence of galactorrhe in group Ⅱ（80/120， 66.7%） and group Ⅲ （28/30， 93.3%） were higher than that in the group Ⅰ （30/130， 23.1%）， the differences were statistically significant （P<0.01）. The level of TSH in PRL>100 ng/L after medication group was higher than in the PRL<30 ng/L before medication group （P<0.01）. The level of FT4 in PRL>100 ng/L after medication group was lower than in the PRL<30 ng/L before medication group （P<0.05）. There was no significant difference existed in the level of FT3 between PRL<30 ng/L before medication group and PRL>100 ng/L after medication group （P>0.05）. The correlation between PRL and thyroid function indexes in 30 patients of hospitalization time was more than 1 year， PRL ≤30 ng/L before medication， and PRL>100 ng/L after medication were analyzed. The PRL was positively correlated with TSH in 30 patients of hospitalization time was more than 1 year， PRL ≤30 ng/L before medication， and PRL>100 ng/L （r=0.750， P<0.01）， it was found that there was a negative correlation between PRL and FT4 （r=-0.549， P<0.01）， and no correlation was derived between PRL and FT3 （r=0.276， P>0.05）. The AUB was observed to occur in 193 cases of HPRL in female psychotic patients， among them including 175 cases of patients （175/193， 90.7%） with chronic AUB and 18 cases of patients （18/193， 9.3%） with acute AUB. It was suggested that 160 cases of patients （160/193， 82.9%） needed to be with the regular follow-up， 31 cases of patients （31/193， 16.1%） were treated with medicinal therapy of hemostatics， estrogen， and progestogen， and 2 cases of patients （2/193， 1.0%） with surgical curettage. Conclusion The number of female patients with total AUB is surveyed with the increase of level of PRL during the period of their taking of antipsychotic medications. Most of female psychotic patients with chronic AUB such as oligomenorrhea or infrequent menstruation are advised to be with the regular follow-up， and patients with acute AUB are recommended to be treated with medicinal therapy of hemostatics progestogen， sequential therapy of estrogen-progestogen or surgical curettage. Reduction of dosage or discontinuation of antipsychotic medications in HPRL patients result in decreasing or returning to normal the level of PRL. The level of PRL and TSH is shown to fluctuate readily in patients with HPRL and the level of thyroid hormones is not affected in a short term by HPRL which play an effect on the increase of the level of TSH but the decrease of FT4 in a long period of time （PRL>100 ng/L）.

[Key words] Antipsychotics; Hyperprolactinemia; Abnormal uterus bleeding; Treatment; Female psychotic patients

女性精神病患者在服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)是精神科臨床上的常見問題，已有研究表明[1-9]，服用抗精神病藥物的相關(guān)不良反應(yīng)包括泌乳素（PRL）升高、甲狀腺功能改變、脂代謝異常、糖代謝異常、體重增加等，其中高泌乳素血癥是臨床上常見問題，有研究報道，有25%～89%的女性精神病患者，出現(xiàn)不同程度的PRL水平升高，這可能與使用抗精神病藥物類型相關(guān)，已有研究表明，氨磺必利、利培酮等可以升高PRL水平[10]。抗精神病藥物致高泌乳素血癥，臨床表現(xiàn)個體差異較大，有的患者無明顯臨床癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)是女性精神病患者月經(jīng)異常改變，臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量減少、閉經(jīng)等。

在臨床中發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物致高泌乳素血癥女性精神病患者，除高泌乳素血癥導(dǎo)致月經(jīng)異常改變外，往往合并多因素病因（甲狀腺功能異常、子宮及附件器質(zhì)性病變等）影響女性精神病患者的月經(jīng)。本研究中回顧性分析在我院住院或婦科門診就診的280例女性精神病患者服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)高泌乳素血癥患者的臨床資料，旨在探討服用抗精神病藥物期間女性精神病患者出現(xiàn)高泌乳素血癥的臨床診治，這也是精神科及婦科臨床醫(yī)生共同關(guān)心的問題，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2013年6月～2018年6月在我院住院或婦科門診就診的280例女性精神病患者服用抗精神病藥物期間出現(xiàn)高泌乳素血癥患者的臨床資料，進(jìn)行B超檢測子宮及附件檢查提示正常，年齡18～45歲。檢測甲狀腺功能三項[促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）]正常，檢測性激素[促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕激素（P）、睪酮（T）]水平正常，其中PRL升高（PRL>30 ng/L）診斷為抗精神病藥物致高泌乳素血癥。

納入研究的280例高泌乳素血癥女性精神病患者，按不同的PRL水平分為3組。組Ⅰ：30 ng/L200 ng/L，30例。另外從本研究的280例高泌乳素血癥女性精神病患者中篩選30例，患者的住院時間>1年，服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物前PRL≤30 ng/L，甲狀腺功能正常，住院服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物后PRL>100 ng/L，將其作為用藥前PRL<30 ng/L組和用藥后PRL>100 ng/L組。各組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意。

1.2性激素六項及甲狀腺功能三項檢測

患者抽靜脈血，采用美國貝克曼庫爾特UniCel DxI 800全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)分析儀（BECKMAN COULTER UniCel DxI 800 Access immunoassay system）及Beckman試劑，進(jìn)行性激素六項（PRL、FSH、LH、E2、P、T）及甲狀腺功能三項（TSH、FT3、FT4）檢測。

1.3 B超檢查

采用飛利浦PHILIPS- EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀，檢查研究對象的子宮形態(tài)、大小、子宮內(nèi)膜、宮腔及雙附件區(qū)情況。在膀胱充盈下經(jīng)腹部掃描檢查，均在子宮標(biāo)準(zhǔn)縱、橫切面測量子宮體大小及在子宮長軸矢狀切面測量子宮腔前后壁內(nèi)膜與子宮肌層交界處強(qiáng)回聲之間的距離，即雙層子宮內(nèi)膜的最大厚徑。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較不同PRL水平患者的月經(jīng)情況、異常子宮出血（AUB）總發(fā)生率及泌乳情況。考察不同PRL水平組中的AUB發(fā)生率及隨訪情況。比較用藥前PRL<30 ng/L組和用藥后PRL>100 ng/L組患者的甲狀腺功能指標(biāo)（TSH、FT3、FT4）變化，分析30例住院時間>1年、服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物前PRL<30 ng/L、服用與泌乳素相關(guān)抗精神病藥物后PRL>100 ng/L患者的PRL與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性。

AUB診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考中華婦產(chǎn)科學(xué)分會婦科內(nèi)分泌組2014年制定“AUB診斷與治療指南”[11-12]制定標(biāo)準(zhǔn)，正常月經(jīng)：月經(jīng)周期21～35 d，經(jīng)期3～7 d，經(jīng)量5～80 ml。月經(jīng)頻發(fā)：月經(jīng)周期<21 d;月經(jīng)稀發(fā)：月經(jīng)周期>35 d;規(guī)則月經(jīng)：1年內(nèi)月經(jīng)周期變化<7 d;不規(guī)則月經(jīng)：1年內(nèi)月經(jīng)周期變化≥7 d;閉經(jīng)：停經(jīng)時間≥6個月;經(jīng)期延長：經(jīng)期>7 d;經(jīng)期過短：經(jīng)期<3 d;月經(jīng)過多：月經(jīng)量>80 ml;月經(jīng)過少：月經(jīng)量<5 ml。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）將月經(jīng)周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度和出血量四項指標(biāo)中的任何1項不符合正常標(biāo)準(zhǔn)的源自子宮腔出血者定義為AUB。慢性AUB是指：近6個月內(nèi)，患者至少出現(xiàn)3次AUB，醫(yī)生認(rèn)為不需要緊急臨床處理，但需要規(guī)范診療的AUB，提示對AUB可以密切觀察，不必過于緊張。急性AUB是指：患者發(fā)生嚴(yán)重大出血，醫(yī)生認(rèn)為緊急處理以防進(jìn)一步出血的AUB。AUB總發(fā)生率=（慢性AUB+急性AUB）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗;相關(guān)性分析，采用Pearson相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。描述性結(jié)果采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1不同PRL水平患者月經(jīng)情況、AUB總發(fā)生率及泌乳情況的比較

組Ⅰ的130例患者中，82例患者（63.1%）月經(jīng)正常;48例患者（36.9%）出現(xiàn)AUB，30例患者（23.1%）伴泌乳。組Ⅱ的120例患者中，5例患者（4.2%）月經(jīng)正常，100例患者（83.3%）出現(xiàn)慢性AUB，15例患者（12.5%）出現(xiàn)急性AUB，80例患者（66.7%）伴泌乳。組Ⅲ的30例患者中，27例患者（90%）出現(xiàn)慢性AUB，3例患者（10%）出現(xiàn)急性AUB，28例患者（93.3%）伴泌乳。

組Ⅱ、組Ⅲ的AUB總發(fā)生率（95.8%，100.0%）高于組Ⅰ（36.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。組Ⅱ、組Ⅲ的泌乳發(fā)生率高于組Ⅰ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

2.2不同PRL水平組中AUB的發(fā)生及隨訪情況

本研究中共有193例高泌乳素血癥女性精神病患者出現(xiàn)AUB，其中175例患者（90.7%）伴慢性AUB（月經(jīng)延遲或量少、不規(guī)則點滴出血、閉經(jīng)）;18例患者（9.3%）出現(xiàn)急性AUB（月經(jīng)量多、不規(guī)則子宮出血）。160例患者（82.9%）患者僅需隨訪觀察;31例（31/193， 16.1%）患者采用止血藥物、雌激素、孕激素等藥物治療。2例（1.0%）患者采用診刮手術(shù)治療（表2）。

表2? ?不同PRL水平組中AUB的發(fā)生及隨訪情況（例）

2.3用藥前PRL<30 ng/L組與用藥后PRL>100 ng/L組TSH、FT3、FT4水平的比較

用藥后PRL>100 ng/L組的TSH高于用藥前PRL<30 ng/L組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;用藥后PRL>100 ng/L組的FT4低于用藥前PRL<30 ng/L組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;用藥后PRL>100 ng/L組的FT3與用藥前PRL<30 ng/L組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。30例患者的甲狀腺功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)波動。

表3? ?用藥前PRL<30 ng/L組與用藥后PRL>100 ng/L組TSH、FT3、FT4水平的比較（n=30，x±s）

“-”：未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較

2.4 30例住院時間>1年、用藥前PRL<30 ng/L、用藥后PRL>100 ng/L患者PRL與甲狀腺功能指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果提示，30例住院時間>1年、用藥前PRL<30 ng/L、用藥后PRL>100 ng/L患者的PRL與TSH成正相關(guān)（r=0.750，P<0.01），與FT4成負(fù)相關(guān)（r=-0.549，P<0.01），PRL與FT3無相關(guān)性（r=0.276，P>0.05）（表4）。

3討論

3.1影響抗精神病藥物致高泌乳素血癥女性精神病患者月經(jīng)的相關(guān)因素分析

影響女性精神病患者月經(jīng)，通常存在多因素的影響，通常包括患者自身精神狀態(tài)（應(yīng)激狀態(tài)、緊張、焦慮、狂躁或情緒低落、抑郁等）;器質(zhì)性病變（子宮肌瘤、多囊卵巢的改變、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜病變、子宮頸病變等）;物理機(jī)械因素（宮內(nèi)節(jié)育器）;甲狀腺功能異常、圍絕經(jīng)期生理性卵巢功能減退等因素。本研究通過B超檢查提示，正常排除子宮附件器質(zhì)性病變導(dǎo)致AUB。同時在篩選病例上，精神疾病控制穩(wěn)定的慢性女性精神疾病患者，能配合醫(yī)生的檢查。

本研究結(jié)果提示，服用抗精神病藥物短期內(nèi)以高泌乳素血癥對月經(jīng)的影響比較明顯，臨床表現(xiàn)個體化差異很大，有的無明顯臨床癥狀，但伴隨PRL水平升高，患者出現(xiàn)月經(jīng)異常的情況增多，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)延遲、月經(jīng)量減少、閉經(jīng)等慢性AUB（175/193， 90.7%），少數(shù)患者出現(xiàn)急性AUB（18/193，9.3%）。

3.2抗精神病藥物致高泌乳素血癥PRL與甲狀腺功能及月經(jīng)的相關(guān)性

下丘腦-垂體-甲狀腺軸與下丘腦-垂體-卵巢軸是人體最重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，甲狀腺與性腺同屬垂體支配，二者之間各個水平互有聯(lián)系和制約，下丘腦分泌的促甲狀腺釋放激素（TRH），不僅能促進(jìn)TSH的釋放，也能促進(jìn)PRL分泌。任何破壞上述平衡的因素均可導(dǎo)致PRL升高（HPRL），甲狀腺功能異?？梢餚RL輕度升高。甲狀腺功能的異常也可影響女性月經(jīng)的改變[5]。當(dāng)PRL升高到一定程度是否也會影響甲狀腺功能的改變？本研究納入住院時間>1年高泌乳素血癥女性精神病患者，觀察患者性激素及甲狀腺功能的變化，比較用藥前PRL<30 ng/L組和用藥后PRL>100 ng/L組患者的甲狀腺功能指標(biāo)（TSH、FT3、FT4）變化，分析30例住院時間>1年、用藥前PRL<30 ng/L、用藥后PRL>100 ng/L患者的PRL與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性，筆者觀察到患者在服用抗精神病藥物期間，PRL與TSH、FT3、FT4波動較大，隨藥物減量或停藥，PRL水平下降或恢復(fù)正常，發(fā)現(xiàn)短期PRL升高對甲狀腺功能影響不明顯，但患者PRL>100 ng/L，長期處于持續(xù)性慢性高泌乳素血癥狀態(tài)時，PRL與TSH成正相關(guān)（r=0.750，P<0.01）;PRL與FT4成負(fù)相關(guān)（r=-0.549，P<0.01）。本研究中30例住院女性精神病患者的甲狀腺功能變化均在正常范圍內(nèi)波動。

3.3抗精神病藥物致高泌乳素血癥與溢乳的相關(guān)性分析

本研究中高泌素血癥女性精神病患者中觀察到138例患者出現(xiàn)不同程度的溢乳情況，臨床表現(xiàn)個體差異較大，有的患者PRL輕度升高出現(xiàn)溢乳，有的患者PRL>100 ng/l無溢乳。有的患者在PRL水平明顯升高期間出現(xiàn)月經(jīng)異常伴有溢乳，當(dāng)藥物減量或換藥后，PRL水平下降或恢復(fù)正常時，溢乳仍存在，即溢乳癥狀恢復(fù)緩慢，存在滯后現(xiàn)象。臨床上也發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后哺乳期婦女，在斷乳1～2年后仍有溢乳現(xiàn)象。溢乳情況與乳房的刺激相關(guān)，PRL水平正?；颊叱霈F(xiàn)特發(fā)性溢乳癥。在臨床檢查女性精神病患者中發(fā)現(xiàn)，溢乳的臨床表現(xiàn)與乳頭的先天發(fā)育相關(guān)，有的患者乳頭發(fā)育不良，乳頭內(nèi)陷，PRL水平較高時，這些患者檢查往往無溢乳。對溢乳患者建議定期復(fù)查PRL同時了解患者月經(jīng)情況，無需對溢乳情況特殊治療。巨泌乳血癥患者往往無臨床癥狀。有研究表明[6]，高泌乳素血癥可能增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，考慮女性精神病患者的配合性差，建議定期彩色B超檢查乳腺進(jìn)行防癌篩查，必要時采用鉬鈀進(jìn)一步乳腺防癌篩查。

3.4抗精神病藥物致高泌乳素血癥女性精神病患者慢性AUB的治療

本研究中，280例女性精神病患者中87例月經(jīng)正?；颊?，進(jìn)行隨訪觀察;193例女性精神病患者出現(xiàn)AUB，其中175例慢性AUB（175/193，90.7%），患者大多數(shù)以月經(jīng)延遲為常見，本研究中觀察193例AUB病例大部分屬于偶爾AUB，因此大部分患者以隨訪觀察為主，160例慢性AUB患者隨訪觀察（160/193，82.9%）。15例閉經(jīng)伴有子宮內(nèi)膜增厚患者采用孕激素治療撤退性出血量正常。

對于長期服用抗精神病藥物，慢性持續(xù)性高泌乳素血癥閉經(jīng)女性精神病患者，首先孕激素治療，尤其是子宮內(nèi)膜增厚（內(nèi)膜>10 mm），給予孕激素治療可預(yù)防子宮內(nèi)膜病變或突破性子宮出血。子宮內(nèi)膜薄患者閉經(jīng)時間超過半年以上，先采用孕激素治療，對無撤退性出血患者，暫時不采用雌激素治療，考慮不同類型抗精神病藥物對性激素水平影響不同，隨患者病情變化，精神科醫(yī)生用藥的調(diào)整，有的患者可能自主恢復(fù)月經(jīng)，繼續(xù)觀察6個月再次采用孕激素治療，孕激素治療可預(yù)防子宮內(nèi)膜病變，出現(xiàn)兩次孕激素治療無撤退性出血的患者，患者出現(xiàn)泌尿生殖道干澀等低雌激素水平癥狀，可采用小劑量雌激素補(bǔ)充或人工周期治療，預(yù)防泌尿生殖道萎縮及骨質(zhì)疏松。同時通過性激素水平檢測與卵巢儲備功能下降，卵巢功能早衰導(dǎo)致的低雌激素水平閉經(jīng)相鑒別。在臨床實踐中，對無生育要求的閉經(jīng)患者，往往人工周期用藥的依從性差，其原因可能有下列因素：藥物性的閉經(jīng)往往雌激素水平下降不明顯，短時間閉經(jīng)低雌激素水平的臨床上往往無不適癥狀;人工周期治療，服藥時間長，要求按時服藥，一旦漏服易引起陰道不規(guī)則性出血，女性精神病患者往往自理能力及配合性較差，因此短時間藥物性閉經(jīng)（閉經(jīng)時間<1年），不建議人工周期治療。

3.5抗精神病藥物致高泌乳素血癥女性精神病患者急性AUB的治療

本研究中服用抗精神病藥物致高泌乳素血癥，引起急性AUB的女性精神病患者不多，18例（18/193， 9.3%）患者急性AUB（月經(jīng)量多、不規(guī)則出血）。16例AUB（16/193，8.3%）患者采用止血藥物、雌孕激素等藥物治療。2例（2/193，1%）急性AUB進(jìn)行診刮術(shù)。

高泌乳素血癥導(dǎo)致急性AUB，按AUB分類屬于AUB-O，治療方法要據(jù)患者一般情況、年齡、婚育情況、出血量及貧血情況、子宮內(nèi)膜厚度等，個性化選擇治療方案。首先藥物治療，內(nèi)膜?。▋?nèi)膜厚度<5 mm），出血量較多的患者，選用雌、孕激素或口服避孕藥人工周期治療，子宮內(nèi)膜厚的患者采用孕激素治療10～22 d后撤退出血。貧血嚴(yán)重（HB>9 g/L）的患者可適當(dāng)延長治療時間后停藥撤退出血。本研究中，18例急性AUB患者，有6例患者出血量不多，采用安絡(luò)血等止血藥物對癥治療血止;6例患者子宮內(nèi)膜薄，出血量較多選用雌、孕激素聯(lián)合人工周期治療（補(bǔ)佳樂加黃體酮膠囊）;3例患者子宮內(nèi)膜較厚，出血量不多，采用口服黃體酮膠囊10 d，撤退性出血量正常;1例患者中度貧血采用口服避孕（馬富?。┭娱L周期治療60 d，停藥后撤退性少量出血;2例急性AUB患者（2/193，1%），因出血較多，年齡>40歲，已婚已育子宮內(nèi)膜增厚疑子宮內(nèi)膜病變，采用診刮術(shù)，病理檢查提示，子宮內(nèi)膜增生紊亂。

在婦科臨床上，對于未婚AUB患者，子宮內(nèi)膜增厚明顯，疑有子宮內(nèi)膜病變又無法進(jìn)行診刮治療，筆者曾嘗試采用孕激素治療10～15 d，在藥物撤退性出血第1、2天，囑患者觀察到內(nèi)膜樣組織物收集送病檢，其中1例患者子宮內(nèi)膜厚度>2 cm，疑有子宮內(nèi)膜病變，藥物撤退性出血第2天，肉眼觀察到完整的子宮內(nèi)膜剝脫（面積約3.5 cm×4.0 cm，厚2 cm），病理檢查排除了子宮內(nèi)膜惡性病變。該方法可償試應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異常增厚，疑有內(nèi)膜病變，無性生活史或不愿進(jìn)行診刮術(shù)的女性患者。可起診斷性治療作用，同時減少患者痛苦。

AUB患者，在臨床上往往最容易誤診的是宮頸病變導(dǎo)致的不規(guī)則出血，對AUB女性精神病患者（尤其是從未進(jìn)行或未定期宮頸癌常規(guī)篩查患者）應(yīng)進(jìn)行宮頸的防癌檢查，排除宮頸病變。

3.6抗精神病藥物致高PRL水平的治療

長期服用抗精神病藥物致高泌乳素血癥出現(xiàn)月經(jīng)異常的女性精神病患者，通常要考慮存在多因素對月經(jīng)的影響，首先排除非抗精神病藥物因素水對月經(jīng)的影響，可通過定期進(jìn)行性激素水平、B超檢查子宮及附件以及常規(guī)宮頸防癌篩查排除器質(zhì)性病變對患者月經(jīng)的影響之后，考慮抗精神病藥物致高泌乳素血癥對患者的月經(jīng)影響。因此當(dāng)PRL水平與臨床表現(xiàn)不相符合時，當(dāng)PRL輕度升高卻出現(xiàn)明顯臨床癥狀時，應(yīng)考慮患者是否合并其它器質(zhì)性病變（多囊卵巢，卵巢儲備功能降低）等非藥物因素對患者的月經(jīng)影響。PRL水平過高患者必要時進(jìn)行MRI排除垂體微腺瘤。

抗精神病藥物致高泌乳素血癥的治療根據(jù)患者的年齡，臨床表現(xiàn)及患者對生育的要求采用個性化治療[12-15]。不同類型的抗精神病藥物對PRL水平的影響不同，已有研究表明[16-17]，阿立哌唑可降低抗精神病藥物所致高泌乳素血癥水平。

對有生育要求女性精神病患者，抗精神病藥物致高泌乳素血癥的治療，臨床上可通過換藥、藥物減量等方法降低PRL水平。近期有生育要求患者可采用溴隱亭、促排卵藥物等降低PRL水平和恢復(fù)患者排卵功能。

對無生育要求女性精神病患者，抗精神病藥物致高泌乳素血癥的治療，筆者不主張采用溴隱亭降低PRL水平，可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行個性化對癥治療，患者無明顯的臨床表現(xiàn)可不用治療，患者出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量減少等慢性AUB臨床癥狀大部分患者以隨訪觀察為主，少數(shù)患者出現(xiàn)月經(jīng)量過多，經(jīng)期延長等急性AUB臨床癥狀，可采用雌、孕激素藥物治療、診刮術(shù)等個性化對癥治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]徐小花，郭建雄，楊永連.抗精神病藥物對女性患者內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2015，21（3）：373-375.

[2]王建紅，任毅，尹建紅，等.高泌乳素血癥臨床診斷新進(jìn)展[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2018，21（2）：230-232.

[3]張敏，谷偉，鄧克文，等.不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者血清性激素水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2016， 13（1）：6-9.

[4]王佳寧，阮祥燕.高泌乳素血癥的病因及診療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（21）：3629-3632.

[5]劉聰，李麗瑋，殷秀榮，等.女性月經(jīng)失調(diào)患者甲狀腺功能分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2013，3（2）：177-180.

[6]羅雪珍、林金芳.高泌乳素血癥對女性的不良影響[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（7）：483-484.

[7]何文，陳林俊，劉真文，等.抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床分析[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2014，32（4）：436-437.

[8]李曉玲，趙長江，羅慶新，等.抗精神病藥物對泌乳素的影響和不同分子量泌乳素與臨床癥狀的關(guān)系[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2015，15（4）：398-402.

[9]孫振曉，于相芬.抗精神病藥物所致高催乳素血癥研究進(jìn)展[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（3）：154-159.

[10]遲勇.氨磺必利與利培酮對女性精神分裂癥患者血清催乳素的影響研究[J].中國醫(yī)刊，2016，51（2）：92-95.

[11]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會內(nèi)分泌學(xué)組.閉經(jīng)診斷與治療指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（9）：712-716.

[12]中華婦產(chǎn)科學(xué)分會婦科內(nèi)分泌組.異常子宮出血診斷與治療指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：801-805.

[13]余云香，李宇晨，李雪梅.68例女性精神病患者閉經(jīng)臨床分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（13）：109-111.

[14]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會內(nèi)分泌學(xué)組.女性高催乳素診治共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（3）：161-168.

[15]田倩玉，楊欣.無妊娠要求的高泌乳素血癥治療策略及監(jiān)測[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（7）：487-489.

[16]周平，劉聯(lián)琦，郝軍鋒，等.阿立哌唑預(yù)防女性精神分裂癥患者抗精神病藥物所致高泌乳素血癥研究[J].國際精神病學(xué)雜志，2014，41（2）：68-72.

[17]王秀芳，郭紅麗，孫克峰.阿立哌唑?qū)咕癫∷幹屡跃穹至寻Y患者血漿泌乳素水平升高的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（2）：125-127.

（收稿日期：2018-07-11? 本文編輯：孟慶卿）