蘇斌杰　俞飛虎　程勁松　余晶波

【摘要】目的探討沙庫巴曲纈沙坦鈉用于治療擴(kuò)張型心肌病患者的臨床療效。方法將65例擴(kuò)張型心肌病患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=32）和對照組（n=33）。觀察組采用琥珀酸美托洛爾緩釋片+沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，對照組采用琥珀酸美托洛爾緩釋片+纈沙坦分散片治療，比較兩組患者治療前后的心功能情況及主要不良心臟事件發(fā)生情況。結(jié)果與對照組比較，觀察組患者治療6個(gè)月內(nèi)再次住院率更低、N末端腦鈉肽前體水平更低、左心室射血分?jǐn)?shù)更高、6分鐘步行距離更長（均P<0.05）;而兩組患者惡性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等主要不良心臟事件發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論沙庫巴曲纈沙坦鈉治療擴(kuò)張型心肌病具有較好的療效，能夠更加持久地維持患者的心臟功能，減少患者住院率，提高生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】沙庫巴曲纈沙坦鈉;擴(kuò)張型心肌病;琥珀酸美托洛爾緩釋片

中圖分類號：R542.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）06-0570-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.028

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種以心室擴(kuò)大和心肌收縮功能降低為特征的異質(zhì)性心肌病，臨床表現(xiàn)為心臟逐漸擴(kuò)大、進(jìn)行性加重的心力衰竭、室性和室上性心律失常、血栓，甚至猝死。其病因可能與感染、自身免疫異常、各種代謝異常、抗腫瘤藥家族遺傳性等因素有關(guān)【1，2】。DCM治療方法包括藥物治療、心臟再同步治療、心臟移植、免疫治療以及干細(xì)胞移植等，而藥物治療仍是目前的主要選擇，其治療目標(biāo)主要是控制心力衰竭和心律失常，減輕心肌損傷，提高患者生存質(zhì)量。傳統(tǒng)藥物并未能降低患者病死率，沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種全新作用機(jī)制的心力衰竭治療藥物，其在拮抗血管緊張素受體的同時(shí)抑制腦啡肽酶

1資料與方法

1.1一般資料：收集2017年12月至2018年5月住

院治療的DCM患者65例，其中寧?？h第一醫(yī)院42例，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第906醫(yī)院23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)【4】：（2）NYHA心.功能I～I(xiàn)級的患者;（2）超聲心動(dòng)圖檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<45%;（3）患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心率<60次/分，收縮壓<100mmHg;（2）合并有缺血性心臟病、高血壓心臟病、肺源性心臟病或其他器質(zhì)性心臟病者;（3）I度及II度以上房室傳導(dǎo)阻滯者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=32）和對照組（n=33）。其中觀察組男20例，女12例;年齡34～75歲，平均（56.24+9.62）歲;病程4～10年，平均（6.83+2.25）年。對照組男19例，女14例;年齡36～77歲，平均（55.82+10.36）歲;病程3～9年，平均（7.14+1.85）年。兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙比例、合并癥、心功能級別等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法：兩組患者入院初始均根據(jù)病情需要給予休息、祛除誘因、限鹽及呋塞米注射液（20mgivqdx3d）利尿、去乙酰毛花苷注射液（0.2mg iv qdx 3d）強(qiáng)心等常規(guī)治療。心力衰竭穩(wěn)定后對照組給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（規(guī)格：47.5mg，阿斯利康制藥有限公司）+纈沙坦分散片（規(guī)格：80mg，魯南貝特制藥）治療：琥珀酸美托洛爾緩釋片起始劑量23.75mg口服Qd，纈沙坦分散片起始劑量40mg口服Qd;觀察組給予琥珀酸美托洛爾緩釋片+沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格：50mg，瑞±諾華制藥有限公司）治療：琥珀酸美托洛爾緩釋片起始劑量23.75mg口服Qd，沙庫巴曲纈沙坦鈉片起始劑量25mg口服Bid;兩組均根據(jù)患者心率、血壓情況每2周調(diào)整藥物劑量，逐漸調(diào)整至最大耐受劑量（藥物調(diào)整均以心率不小于50次/分鐘，收縮壓不低于90mmHg且心力衰竭癥狀穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn);琥珀酸美托洛爾緩釋片最大劑量95mg口服Qd，沙庫巴曲纈沙坦鈉片最大劑量200mg口服Bid），并隨訪6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)：（1）治療有效率及6個(gè)月內(nèi)再次住院率;（2）血清N末端腦鈉肽前體（NT一proBNP）水平;（3）經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測的LVEF;（4）6min步行距離（6-WMD）;（5）主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率，包括：惡性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：NYHA分級改善2級;（2）有效：NYHA分級改善1級;（3）無效：心功能未改善或者惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)x100%。6個(gè)月內(nèi)再次住院率=6個(gè)月內(nèi)再次住院患者例數(shù)/患者總例數(shù)x100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 19.0版數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療總有效率及6個(gè)月內(nèi)再次住院率比較：觀察組顯效19例，有效9例，無效4例，總有效率87.50%;對照組顯效17例，有效10例，無效5例，總有效率84.85%。觀察組總有效率高于對照組，但兩

組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而6個(gè)月內(nèi)觀察組再次住院人數(shù)3例（9.36%），對照組再次住院9例（27.27%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組患者治療前后血清NT一proBNP、LVEF及6-WMD比較：治療6個(gè)月時(shí)，相較于對照組，觀察組NT一proBNP更低、LVEF更高、6-WMD更長，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3兩組患者治療6個(gè)月內(nèi)MACE比較：兩組患者治療6個(gè)月內(nèi)惡性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等MACE發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

3討論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明DCM實(shí)際患病率可能高達(dá)1：250，在我國每年有30萬例的心力衰竭患者發(fā)病，其中有19萬例為DCM患者，且發(fā)病率仍在不斷攀升【5，6】。DCM治療的宗旨是阻止基礎(chǔ)病因介導(dǎo)的心肌損害，控制心力衰竭、治療心律失常，預(yù)防栓塞和猝死，提高患者的生活質(zhì)量及生存期。常規(guī)治療藥物包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）利尿劑等。美托洛爾緩釋片屬于β受體阻滯劑，可抑制交感神經(jīng)興奮，降低DCM患者室性心律失常的發(fā)生率及改善患者的心肌重構(gòu)。纈沙坦是一種血管緊張素II受體（ATR）拮抗劑，可選擇性地作用于ATR，阻斷血管緊張素I與ATR的結(jié)合，抑制腎素分泌及醛固酮的釋放，發(fā)揮治療心力衰竭的作用。

沙庫巴曲纈沙坦鈉作為新型心力衰竭治療藥物，在DCM治療方面同樣具有顯著療效。PARADIGM-HF【7】研究顯示與單用依那普利相比，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效減少心力衰竭患者心血管死亡、住院和全因死亡發(fā)生率。目前，基于多項(xiàng)臨床研究結(jié)果

美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)表的<2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新>已經(jīng)把沙庫巴曲纈沙坦鈉作為心力衰竭治療的I類推薦！【8】

本研究結(jié)果顯示兩組患者治療總有效率均較高，組間比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但6個(gè)月內(nèi)觀察組患者再次住院率顯著低于對照組，間接說明沙庫巴曲纈沙坦鈉較纈沙坦分散片治療DCM更有效，能夠降低.DCM患者短期再住院率，此與PARADIGM-HF研究結(jié)果相似。

另外，本研究結(jié)果顯示治療2周時(shí)，兩組患者的NT-proBNP較治療前均有下降，LVEF及6-WMD較治療前均有提高，且觀察組變化更明顯，但組間比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療6個(gè)月時(shí)觀察組患者LVEF及6-WMD顯著高于對照組，說明兩組治療方法均能改善患者心功能，且沙庫巴曲纈沙坦鈉較纈沙坦分散片能更加持久地維持DCM患者心功能，提高患.者活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量。分析原因在于沙庫巴曲纈沙坦鈉獨(dú)特的配方制劑。中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）可降解多種肽類物質(zhì)【9】，其在降解血管緊張素及內(nèi)皮素的同時(shí)，也降解利鈉肽，對于心臟功能改善具有抵消作用。沙庫巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑（NEPI）LBQ657，具有抑制NEP的作用，而沙庫巴曲纈沙坦鈉是兩種成分以1：1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，在抑制ATR和內(nèi)皮素的同時(shí)，又增加利鈉肽的水平，起到利鈉利尿、舒張血管、降低心臟前后負(fù)荷以及逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，進(jìn)而發(fā)揮改善心功能的協(xié)同作用【10，11】。

然而，本研究顯示兩組患者治療6個(gè)月內(nèi)的主要不良事件發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉對減少DCM患者短期心臟不良事件的發(fā)生并未顯示出優(yōu)勢，這可能與研究樣本量較少及隨訪時(shí)間相對較短相關(guān)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種新型心力衰竭治療藥物，能夠改善并維持DCM患者的心臟功能，降低患者住院率及提高患者活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，但限于本研究觀察例數(shù)相對較少，且隨訪時(shí)間較短，其對改善DCM患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響如何有待進(jìn)一步觀察。

參考文獻(xiàn)

【1】中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會，中國心肌炎心肌病協(xié)作組.中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南【J】.臨床心血管病雜志，2018，34（5）：421-434.

【2】趙蕾，楊新春.擴(kuò)張型心肌病致病基因及其篩查進(jìn)展【J】.中華心血管病雜志，2018，46（6 ）：499-501.

【3】Yandrapalli S，Andries G，Biswas M，et al. Profile of sacubitril/ valsartanin the treatment of heart failure：patient selection and perspectives【J】.Vasc Health Risk Manag，2017，13：369-382.

【4】中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會，中國心肌病診斷與治療建議工作組.心肌病診斷與治療建議【J】.中華心血管病雜志，2007，35（1 ）：5-16.

【5】Weintraub RG，Semsarian C，Macdonald P. Dilated cardiomyopathy【J】.Lancet，2017，390（10092 ）：400-414.

【6】謝進(jìn)，李欣，許臣洪，等.擴(kuò)張型心肌病合并充血性心力衰竭的相關(guān)因素Logistic分析【J】.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（26）：5130-5132.

【7】Desai AS，McMurray JJ，Packer M，et al. Efect of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death inheart failure patients【J】. Eur Heart J，2015，36（30 ）：1990-1997 .

【8】Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al. 2016 ACC/ AHA/HFSA focusedupdate on new pharmacological therapy for heart failure：an update of the2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure：a report ofthe American College of Cardiology/ American Heart Association task forceon clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America【J】. J Am Coll Cardiol，2016，68（13 ）：1476-1488.

【9】Polhemus DJ，Trivedi RK，Gao J，et al. Renal sympathetic denervationprotects the failing heart via inhibition of neprilysin activity in the kidney【J】. J Am Coll Cardiol ，2017，70（17 ）：2139-2153.

【10】邱爽，楊波，平海芹，等.血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的研究進(jìn)展【J】.中國循環(huán)雜志，2015，30（11 ）：1131-1133.

【11】Senni M，McMurray JJ，Wachter R，et al. Initiating sacubitril/ valsartan（LCZ696）in heart failure：results of TTTRATION，a double-blind，ran-domized comparison of two uptitration regimens【J】. Eur J Heart Fail，2016，18（9）：1193-1202.

（收稿日期：2019-2-24）