余水岸，周桑玉，洪 茜（廣東省東莞市莞城醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東東莞）523000

克羅恩病(Crohn's disease， CD)屬于炎癥性腸病范疇，是一種腸道節(jié)段性分布的慢性透壁性炎性肉芽腫性疾病，可見(jiàn)于全消化道，好發(fā)于小腸，多為小腸結(jié)腸炎，病因及發(fā)病機(jī)制至今未明，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，反復(fù)發(fā)作，不易治愈[1]。該病發(fā)病率高，目前常用治療方法包括藥物和手術(shù)治療，但傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳，術(shù)后致殘率高。本課題采用異甘草酸鎂聯(lián)合美沙拉嗪治療 CD，并通過(guò)檢測(cè)治療前后分泌型磷脂酶 A 2(sPLA2)的表達(dá)水平，探討克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)與 sPLA2的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇 2016年6月至2017年8月我院門診及住院臨床診斷為輕中度 CD病例。診斷、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及排除人群按 2012年炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)意見(jiàn)[2]。疾病活動(dòng)性的嚴(yán)重程度采用 CDAI Best CDAI計(jì)算法，內(nèi)鏡下病變嚴(yán)重程度采用簡(jiǎn)化 CD內(nèi)鏡評(píng)分。排除人群：(1)腸結(jié)核；(2)重度CD；(3 )潰瘍性結(jié)腸炎；(4)伴有腫瘤；(5)孕婦或哺乳期婦女；(6)肝腎功能不全者；(7)藥物過(guò)敏者。入選 58例，其中男 31例，女27例。采用隨機(jī)分組對(duì)照方法分為聯(lián)合組(異甘草酸鎂聯(lián)合美沙拉嗪)和傳統(tǒng)組(單用美沙拉嗪組)，其中聯(lián)合組 31例，男 17例，女 14例，平均年齡(33.8 ± 10.5)歲，平均病程 4.7 a；傳統(tǒng)組 27例，男 14例，女 13例，平均年齡(32.3± 8.4) 歲，平均病程 4 .6 a 。兩組在年齡、性別、病程 方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入選患者進(jìn)行肝腎功能、血清sPLA2 及 腸鏡檢查。其中sPLA2檢測(cè)委托廣州華銀醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)(采購(gòu)上海滬鼎生物科技有限公司提供的 H uman sPLA2 ELISA KIT試劑盒，貨號(hào)D-11062)。治療方案：(1)聯(lián)合組采用美沙拉嗪片(國(guó)藥準(zhǔn)字 H 19980148葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司)2 ～4 g/d治療，分 3～4次服用，同時(shí)靜脈滴注異甘草酸鎂注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字 H 20051942正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)0.15 g/d，每天 1次，共 1個(gè)月；(2)傳統(tǒng)組：美沙拉嗪 2～4 g/d，分 3～4次服用，共 1個(gè)月；(3)1個(gè)月療程結(jié)束后兩組均繼續(xù)服用美沙拉嗪2～4 g/d，分3～ 4 次 服用，共1 a。

1.2.2臨床觀測(cè)指標(biāo)及隨診 (1)治療前及治療開(kāi)始后第 1、 2、 3、 4周隨診，隨診內(nèi)容包括臨床癥狀、依從性、不良反應(yīng)，三大常規(guī)檢查、肝腎功能及sPLA2 檢 測(cè)等；(2)1 個(gè) 月時(shí)復(fù)查腸鏡及 sPLA2，進(jìn)行療效評(píng)分；(3)觀測(cè)并紀(jì)錄不良反應(yīng)；(4)治療 1、 3、6、12 個(gè) 月時(shí)復(fù)查三大常規(guī)、腸鏡和 sPLA2。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：將 CDAI和 CD內(nèi)鏡評(píng)分作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床緩解：經(jīng)治療后癥狀消失， CDAI<150分，結(jié)腸鏡可見(jiàn)黏膜基本正?；蜓装Y趨于穩(wěn)定，內(nèi)鏡評(píng)分 0分；有效：經(jīng)治療后臨床癥狀減輕， CDAI下降≥ 100分，結(jié)腸鏡檢查炎癥減輕，內(nèi)鏡評(píng)分下降≥2分；無(wú)效：經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡評(píng)分無(wú)改善或加重；復(fù)發(fā)：經(jīng)治療進(jìn)入緩解期后，再次出現(xiàn)CDAI>150 分 且較前升高100分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；有序分類資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用 Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療 1個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組的總有效率明顯高于傳統(tǒng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表 1。治療1 a時(shí)，聯(lián)合組、傳統(tǒng)組分別有2 例、3 例復(fù)發(fā)。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組 CDAI評(píng)分、 CD 內(nèi) 鏡評(píng)分及 sPLA2水平的比較

兩組患者治療前 CDAI評(píng)分、 CD內(nèi)鏡評(píng)分及sPLA2 水 平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療1、 3、6、12 個(gè) 月時(shí)的 CDAI 評(píng)分、內(nèi)鏡評(píng)分與sPLA2水平均較治療前降低，且以聯(lián)合組更為顯著(P<0.05或 0 .01)。詳見(jiàn)表 2～4。治療過(guò)程中兩組無(wú)明顯不良反應(yīng)，均順利完成全程治療。

2.3 sPLA2 與 CDAI的關(guān)系

患者的 sPLA2 水 平與 CDAI存在顯著的正相關(guān)(r＝ 0.824，P<0.01)。

3 討論

CD在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率正在增加，我國(guó)雖無(wú)普通人群的流行病學(xué)資料，但近十年來(lái)CD就診人數(shù)逐步增加，已成為消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病[2]。目前 CD的治療根據(jù)疾病活動(dòng)嚴(yán)重程度及對(duì)治療反應(yīng)選擇治療方案。傳統(tǒng)治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及手術(shù)治療等，效果不滿意或臨床推廣難度大。因此，尋找療效滿意、安全及易于推廣的治療CD的藥物具有重要意義。

表2 兩組患者治療前后CDAI評(píng)分對(duì)比±s)

表2 兩組患者治療前后CDAI評(píng)分對(duì)比±s)

與同組治療前比較：aP <0.05；與同期傳統(tǒng)組比較：b P<0.05

組別聯(lián)合組傳統(tǒng)組治療12個(gè)月時(shí)79.13±64.83a 93.89±77.96a n 3127治療前282.35±75.40 297.30±90.44治療1個(gè)月時(shí)93.71±72.76ab 153.74100.11±a治療3個(gè)月時(shí)79.97±57.48ab 119.81±85.53a治療6個(gè)月時(shí)66.42±45.03ab 105.56±86.22a

表3 兩組患者治療前后CD內(nèi) 鏡評(píng)分對(duì)比±s)

表3 兩組患者治療前后CD內(nèi) 鏡評(píng)分對(duì)比±s)

與同組治療前比較：aP <0.05；與同期傳統(tǒng)組比較：b P<0.05

組別聯(lián)合組傳統(tǒng)組n 3127治療前5.52±1.365.63±1.21治療1個(gè)月時(shí)2.48±1.69ab 4.93±1.49a治療3個(gè)月時(shí)1.74±1.48ab 4.07±1.38a治療6個(gè)月時(shí)1.84±1.21ab 3.89±1.37a治療12個(gè)月時(shí)2.00±1.73ab 3.81±1.39a

表4 兩組患者治療前后sPLA2水平對(duì)比±s)

表4 兩組患者治療前后sPLA2水平對(duì)比±s)

與同期傳統(tǒng)組比較：aP<0.05

時(shí)間治療前治療1周時(shí)治療2周時(shí)治療3周時(shí)治療1個(gè)月時(shí)治療3個(gè)月時(shí)治療6個(gè)月時(shí)治療12個(gè)月時(shí)聯(lián)合組(n=31)239.26±76.49159.93±66.67 104.87±56.26a 72.03±58.61a 33.67±30.72a 40.35±33.92a 47.18±34.78a 67.82±86.83a傳統(tǒng)組(n=27)231.97109.61±201.75±96.61156.75101.69±125.81±97.26 74.33±90.9278.76±90.9881.74±84.9983.27±67.33

研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸制劑有類似糖皮質(zhì)激素的效用[3]，甘草酸制劑已證實(shí)在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)中的療效[4-5]。異甘草酸鎂作為第四代甘草酸制劑，具有抗炎、抗?jié)?、抗過(guò)敏、解毒、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒等廣泛的藥理學(xué)特性[6]，無(wú)激素樣的不良反應(yīng)，療效及安全性方面明顯優(yōu)于甘草酸二銨以及臨床常用的其他甘草酸制劑[7-8]，目前已廣泛用于肝病治療并取得良好的治療效果?；?CD與 UC同為炎癥性腸病，在病理學(xué)上共同表現(xiàn)為腸黏膜炎癥。本研究聯(lián)合組采用異甘草酸鎂聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度 CD，治療 1個(gè)月時(shí)的療效高于傳統(tǒng)組(P<0.05)；兩組治療 1、 3、 6、 12個(gè)月的 CDAI評(píng)分、內(nèi)鏡評(píng)分與sPLA2水平均較治療前降低，且以聯(lián)合組更為顯著(P<0.05或 0.01)。通過(guò)研究，我們認(rèn)為異甘草酸鎂治療輕中度 CD具有良好的療效。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂通過(guò)抑制 PLA2途徑，從而發(fā)揮發(fā)揮其抗炎作用的機(jī)制[9]。 PLA2是一類催化磷脂二位?；獾拿缸?， sPLA2在炎癥性腸病中扮演重要角色，在腸炎中有花生四烯酸類、溶血磷脂、血小板活化因子的激活，這些因子與炎癥性腸病活動(dòng)密切相關(guān)，而PLA2 是 產(chǎn)生上述因子的關(guān)鍵酶[10-12]。Woodruff 等[13]用 sPLA2-Ⅱ抑制劑與柳氮磺胺吡啶治療小鼠腸炎作對(duì)比觀察，提示 sPLA2抑制劑可能成為治療炎癥性腸病的藥物。美沙拉嗪作為炎癥性腸病傳統(tǒng)基礎(chǔ)用藥，通過(guò)抑制前列腺素 E 2 (PGE2)的合成以及白三烯B4(LTB4) 的形成，從而發(fā)揮抑制腸黏膜炎癥的作用[14-15]。我們認(rèn)為，異甘草酸鎂聯(lián)合美沙拉嗪可能通過(guò)兩種或兩種以上作用途徑共同抑制炎癥反應(yīng)，從而有效提高臨床療效及改善 CD內(nèi)鏡評(píng)分。異甘草酸鎂在 CD中具體作用機(jī)制尚未明了，有待更多研究揭示。通過(guò)檢測(cè)兩組患者治療前后 sPLA2水平，發(fā)現(xiàn) sPLA2的水平與 CDAI呈顯著正相關(guān)(r＝ 0 .824，P<0.01)，提示sPLA2 有 望成為 CD的評(píng)估指標(biāo)，也為下一步開(kāi)發(fā)PLA2 抑 制劑治療CD提供了臨床證據(jù)。