丁德權(quán)，崔方博，陳媛媛

馬鞍山市人民醫(yī)院1腫瘤介入科，2腫瘤化療科，安徽馬鞍山243000 0

流行病學(xué)研究證實(shí)，在晚期胃癌患者中，肝臟是胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見器官之一[1]。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，肝臟代謝、合成等正常生理功能受到明顯影響，導(dǎo)致肝功能不全、黃疸、腹腔積液、疼痛、出血等腫瘤晚期并發(fā)癥的發(fā)生，因此，胃癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生是患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志，影響著患者的總生存時(shí)間和生活質(zhì)量[2-3]。姑息化療對(duì)晚期胃癌的治療有效率低，對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的局部控制更缺乏有效手段，因此，胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療成為了研究熱點(diǎn)。臨床上行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療，能夠顯著促進(jìn)肝臟腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡，促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的萎縮，減輕患者的高腫瘤負(fù)荷。但是，長(zhǎng)期的臨床隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療的臨床局限性較為明顯，治療后患者的總生存期或者無瘤生存期仍無明顯的改善[4]。而替吉奧能夠在胃腸道惡性腫瘤的輔助治療過程中發(fā)揮重要作用，其能夠通過抑制肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的葉酸和DNA的合成，降低腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增速度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。部分研究者探討了替吉奧聯(lián)合TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療的臨床效果，認(rèn)為聯(lián)合治療后患者的近期臨床療效明顯改善，患者的高腫瘤負(fù)荷表現(xiàn)明顯減輕[6]，但是，對(duì)于替吉奧聯(lián)合治療后患者的肝功能情況或者生存時(shí)間的分析不足。為了指導(dǎo)臨床上胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療，本研究探討了TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧方案的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月至2017年2月于馬鞍山市人民醫(yī)院進(jìn)行治療的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均于馬鞍山市人民醫(yī)院行胃癌遠(yuǎn)端根治術(shù)，術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；②均經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為胃癌肝轉(zhuǎn)移；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分，生存期﹥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病或功能障礙；②合并全身性免疫系統(tǒng)疾病；③依從性差，不能配合治療和隨訪；④合并原發(fā)性肝癌或其他腫瘤肝轉(zhuǎn)移。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組（n=38）和對(duì)照組（n=42）。觀察組中，男20例，女18例；平均年齡為（60.03±9.15）歲；平均腫瘤最大直徑為（3.40±1.21）cm；肝臟平均轉(zhuǎn)移灶為（2.01±0.37）個(gè)。對(duì)照組中，男24例，女18例；平均年齡為（59.78±9.23）歲；平均腫瘤最大直徑為（3.36±1.30）cm；肝臟平均轉(zhuǎn)移灶為（1.98±0.31）個(gè)。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療方案進(jìn)行治療：經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈，并進(jìn)行造影確認(rèn)，經(jīng)導(dǎo)管注射奧沙利鉑150 mg+氟尿嘧啶1000 mg后注入碘化油5～10 ml+表阿霉素10 mg混懸乳劑。觀察組患者采用TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧方案進(jìn)行治療，從TACE化療術(shù)后第2天（第2～15天）開始口服替吉奧50 mg Bid，第16～28天休息，4周為1個(gè)治療周期，下一個(gè)周期重復(fù)TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧方案治療；連續(xù)治療4～6個(gè)周期后評(píng)估療效。體表面積﹥1.5 m2時(shí)，口服替吉奧劑量為60 mg/m2；體表面積≥1.25 m2或者≤1.5 m2時(shí)，口服替吉奧劑量為50 mg/m2；體表面積1.25 m2時(shí)，口服替吉奧劑量為40 mg/m2。

1.3 檢測(cè)方法

分別采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血5ml，采血部位為肘正中靜脈，使用上海精密儀器有限公司生產(chǎn)的HITETIC微型離心機(jī)進(jìn)行離心，1000 r/min離心5 min，離心半徑為10 cm，離心后收集上清液。采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平，檢測(cè)儀器為購自美國的Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，配套試劑盒購自羅氏檢測(cè)公司；采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，配套試劑盒購自南京碧云天生物技術(shù)有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的近期療效，比較兩組患者的血清ALT、AST、AFP水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析兩組患者的預(yù)后。治療后1個(gè)月，參照1979年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）確定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)患者的近期臨床療效：完全緩解（CR），病變?nèi)肯?，且持續(xù)1個(gè)月；部分緩解（PR），腫塊縮小體積≥50%，持續(xù)不少于4周；疾病穩(wěn)定（SD），腫塊縮小體積﹤50%或增大﹤25%；疾病進(jìn)展（PD），一個(gè)或多個(gè)病變體積增大≥25%，或出現(xiàn)新的惡性腫瘤。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

參考世界衛(wèi)生組織關(guān)于抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：0級(jí)為無不良反應(yīng)，1級(jí)為輕度不良反應(yīng)，2級(jí)為中度不良反應(yīng)，3級(jí)為重度不良反應(yīng)，4級(jí)為危及生命的不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪觀察（通過電話或門診復(fù)診隨訪），隨訪時(shí)間為24個(gè)月，刪失0例，隨訪80例。記錄兩組患者的生存時(shí)間，并對(duì)兩組患者進(jìn)行生存分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；生存曲線圖采用Kaplan-Meier法繪制，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為78.95%（30/38），對(duì)照組患者的治療總有效率為59.52%（25/42），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.503，P﹥0.05）。觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.081，P﹤0.05）。（表1）

2.2 血清ALT、AST和AFP水平的比較

治療前，兩組患者的血清ALT、AST、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清ALT、AST水平均明顯高于本組治療前，血清AFP水平明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。治療后，觀察組患者的血清ALT、AST、AFP水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.684，P﹤0.01；t=9.711，P﹤0.01；Z=7.383，P﹤0.01）。（表2）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組和對(duì)照組患者治療后均發(fā)生了骨髓抑制、肝功能不全和胃腸道反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)止吐、保肝、降酶和升白等對(duì)癥治療后均有所好轉(zhuǎn)。觀察組和對(duì)照組患者骨髓抑制、肝功能不全和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.185、0.210、0.357，P﹥0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后的血清ALT、AST和AFP水平比較

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的中位總生存時(shí)間為18.00個(gè)月（95%CI：14.10～22.01個(gè)月），對(duì)照組患者的中位總生存時(shí)間為14.00個(gè)月（95%CI：11.02～16.50個(gè)月）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.557，P﹤0.05）。（圖1）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]*

3 討論

圖1 觀察組（ n=38）和對(duì)照組（ n=42）胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的總生存曲線

不良的飲食習(xí)慣或者幽門螺桿菌感染等均能夠促進(jìn)胃癌的發(fā)生，特別是在具有消化系統(tǒng)腫瘤家族史的患者中，胃癌的發(fā)生率更高[9]。胃癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生已成為威脅胃癌患者預(yù)后的重要因素[10-11]。臨床上通過TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療，可以有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞紡錘體的形成，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡程度。但是，通過一項(xiàng)囊括了179例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床研究可以發(fā)現(xiàn)，TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療，患者肝臟腫瘤轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量并無明顯減少，同時(shí)患者的生存時(shí)間仍然無明顯延長(zhǎng)[12]。因此臨床上尋找可靠而有效的輔助治療方式，對(duì)于改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局具有重要的意義。

在肝動(dòng)脈灌注化療的過程中，動(dòng)脈血管栓塞能夠反應(yīng)性誘導(dǎo)腫瘤病灶組織新生血管的形成，導(dǎo)致腫瘤病灶組織的血流無法被完全阻斷，而替吉奧輔助治療不僅能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞核酸結(jié)構(gòu)的合成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)替吉奧還能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤新生血管的形成，進(jìn)而減少新生血管的密度，降低血流灌注量[13]?；A(chǔ)方面的研究還認(rèn)為，在局部肝臟腫瘤病灶組織中替吉奧的藥物濃度較高，在肝動(dòng)脈阻斷的短時(shí)間內(nèi)，可明顯降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者采用TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧化療后，近期治療效果優(yōu)于對(duì)照組患者，治療有效率高于對(duì)照組患者，提示TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧化療能夠進(jìn)一步改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療結(jié)局。通過整理不同的相關(guān)文獻(xiàn)，分析其原因可能與替吉奧的以下作用機(jī)制有關(guān)[15]：①替吉奧能夠通過降低肝動(dòng)脈阻斷后的腫瘤細(xì)胞的增殖速度，降低腫瘤細(xì)胞核酸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；②替吉奧能夠破壞血管內(nèi)皮的完整性，提高肝臟腫瘤組織的血流阻斷效果，從而提高奧沙利鉑的化療效果。李傳萍[16]也認(rèn)為，對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療療效顯著，同時(shí)，患者的生活質(zhì)量也明顯改善。AST和ALT是反映肝臟上皮細(xì)胞損傷的指標(biāo)，AFP是肝臟腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，治療后，兩組患者的血清AST和ALT水平均明顯上升，而AFP明顯下降，提示不同的化療方式均能夠?qū)颊叩母喂δ茉斐蓳p傷，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的釋放，而不同的化療方式又均能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的高腫瘤負(fù)荷表現(xiàn)。其中，治療后，觀察組患者的血清ALT、AST、AFP水平均明顯低于對(duì)照組患者（P﹤0.01），提示替吉奧輔助化療能夠減輕肝臟上皮細(xì)胞的損傷程度，保護(hù)肝功能。而對(duì)于AFP水平的抑制，則主要與替吉奧能夠提高腫瘤細(xì)胞的缺血程度，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能不全是化療過程中常見的不良反應(yīng)，觀察組和對(duì)照組患者骨髓抑制、肝功能不全和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），提示并未因?yàn)樘婕獖W的加入增加相關(guān)不良反應(yīng)。另外，治療后，觀察組患者的中位總生存時(shí)間較長(zhǎng)，且Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），提示了TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑化療能夠改善患者的生存情況，這主要是由于替吉奧能夠降低腫瘤細(xì)胞的活性，提高TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療的臨床效果，進(jìn)而改善患者的臨床結(jié)局。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧化療后，患者體內(nèi)的AST、ALT、AFP等指標(biāo)的波動(dòng)情況。綜上所述，TACE序貫奧沙利鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合替吉奧化療，能夠提高胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療效果，保護(hù)患者的肝功能，降低AFP水平，同時(shí)還能夠改善患者的生存情況。