文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

骨關(guān)節(jié)炎是常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，風(fēng)濕免疫科的臨床醫(yī)師每天都會接觸很多骨關(guān)節(jié)炎疼痛的患者，以往多使用非甾體抗炎藥、中藥治療。國內(nèi)大多數(shù)中樞鎮(zhèn)痛以非甾體抗炎藥為主，未來我們將如何對現(xiàn)有的骨關(guān)節(jié)炎治療藥物進(jìn)行評價，選擇療效和安全性更好的藥物呢？2019年2月22日，第六屆海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會學(xué)術(shù)年會上，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰教授闡述了近幾年國內(nèi)外指南推薦臨床骨關(guān)節(jié)炎慢性疼痛治療領(lǐng)域探索的新路徑。

骨關(guān)節(jié)炎疼痛為混合性疼痛

曾小峰教授指出，近年來的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國已成為骨關(guān)節(jié)炎大國，隨著老齡化日趨嚴(yán)重，這一問題更為突出。據(jù)2010年國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)，我國40歲以上人口占總?cè)丝诘?2.61%，約5.53億人，其中一半為骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis, OA）患者。2015年薛慶云、王坤正、裴福興等研究者通過匯總6個流行病學(xué)調(diào)查中心的數(shù)據(jù)，對我國40歲以上人群進(jìn)行了原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎患病狀況調(diào)查（OA患病部位包括雙手、雙膝、頸椎和腰椎4個部位），結(jié)果刊于《中華骨科雜志》。研究顯示，各年齡組原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的患病率：40～49歲為30.1%，50～59歲為48.7%，60～69歲為62.2%，70歲以上62.0%。40歲以上人群骨關(guān)節(jié)炎總體患病率高達(dá)46.3%，按13億人口估算，我國骨關(guān)節(jié)炎患者人數(shù)約為2.56億，是相當(dāng)龐大的患者人群。

□曾小峰：我國骨關(guān)節(jié)炎患病人群相當(dāng)龐大，應(yīng)引起重視

綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)（中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會刊于2018年《中華骨科雜志》）報道，骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與活動功能障礙，其中25%不能進(jìn)行日常活動，53%發(fā)生殘疾，80%存在一定的活動受限，20%還會出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀，14%生活不能自理，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)（Shanna A，et al. Open Access Rheurnatol，2018）。

過去說疼痛都是炎性疼痛，而骨關(guān)節(jié)炎疼痛比較復(fù)雜，是一種混合性疼痛。疼痛主要分為三種：一是神經(jīng)病理性疼痛：軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病所導(dǎo)致的疼痛，包括中樞和外周神經(jīng)疼痛。其中周圍性的神經(jīng)病理疼痛，常見的有帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)痛、術(shù)后神經(jīng)病變和創(chuàng)傷后神經(jīng)病變；中樞性疼痛最主要的是卒中后神經(jīng)痛。疼痛的性質(zhì)多描述為灼傷感、麻刺感或者對針刺覺或溫度覺的超敏反應(yīng)。二是傷害感受性疼痛：一般是指組織損傷所致的疼痛，比如肌肉、骨骼、皮膚或內(nèi)臟等，受到損傷以后引起的疼痛。臨床上多見于炎性痛、骨折后肢體的疼痛、骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛、術(shù)后的內(nèi)臟痛等，疼痛的性質(zhì)多表現(xiàn)為銳痛或搏動性的跳痛。三是混合性疼痛：是神經(jīng)病理疼痛和傷害性感受疼痛同時并存的疼痛，多見于骨關(guān)節(jié)炎疼痛、腰椎病、癌性疼痛和腕管綜合征疼痛。神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生機(jī)制如下：骨關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生組織損傷和炎癥反應(yīng)，由此導(dǎo)致末梢傷害感受器的興奮閾值降低，對閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，即末梢敏化，導(dǎo)致輕微刺激就可以上傳。隨著疾病的進(jìn)展，滑膜炎癥激活了免疫和內(nèi)膜細(xì)胞，產(chǎn)生組織缺氧和血管生長因子。骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨發(fā)生神經(jīng)血管的侵襲，加重疼痛刺激。即或炎癥已經(jīng)減弱，但新生的血管也可引起部分骨關(guān)節(jié)炎患者深部關(guān)節(jié)疼痛。神經(jīng)血管侵入到骨關(guān)節(jié)軟骨也是導(dǎo)致疼痛的原因之一。中樞敏化是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要機(jī)制，中樞敏化狀態(tài)下神經(jīng)元很容易發(fā)生過度興奮，導(dǎo)致疼痛感覺的放大及疼痛范圍擴(kuò)大。中樞敏化后會產(chǎn)生鄰近部位疼痛、總點刺疼痛和總壓力疼痛，一些非傷害性刺激就會上傳到中樞敏化，使其疼痛擴(kuò)大。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）經(jīng)下行束向下投射到脊髓,參與疼痛的調(diào)節(jié),是下行通路中抑制疼痛的關(guān)鍵調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)。正常情況下，下行調(diào)節(jié)通路中的5-HT和NE能增強(qiáng)疼痛下行調(diào)節(jié)通路的功能，抑制疼痛感知，而當(dāng)5-HT和NE分泌失調(diào)，可能無法屏蔽一些無關(guān)的非傷害感受性刺激傳入，使可以忽略的普通傳入信號引起疼痛，導(dǎo)致中樞敏化。5-HT和NE在下行通路通過作用于脊髓背角不同的受體，對脊髓處理傷害性信號起著促進(jìn)和抑制的作用。神經(jīng)損傷后，下行5-HT通路對于脊髓處理傷害性信號的抑制作用明顯減弱。

度洛西汀用于疼痛治療的新適應(yīng)證

曾小峰教授介紹，過去認(rèn)為，度洛西汀具有中樞鎮(zhèn)痛作用，但與非甾體抗炎藥（ NSAIDs）和阿片類藥物不同的是一般無成癮性。阿片類鎮(zhèn)痛藥物與外周神經(jīng)及人體內(nèi)脊髓背角膠狀質(zhì)(第二層)感覺神經(jīng)元內(nèi)的阿片受體相結(jié)合，阻止疼痛的感覺傳入大腦內(nèi)。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是通過抑制人體中的環(huán)氧化酶（COX）表達(dá)從而抑制外周炎癥。度洛西汀與中樞鎮(zhèn)痛藥的阿片類藥物和非甾類抗炎藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制是相異的。度洛西汀屬于選擇性的5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑，最早作為抗抑郁癥藥物用于臨床。度洛西汀的中樞鎮(zhèn)痛作用主要表現(xiàn)在可抑制5-HT、NE再攝取，提高神經(jīng)突觸間隙中5-HT及NE濃度，增加脊髓中疼痛下行調(diào)節(jié)通路功能，從而起到抑制疼痛傳導(dǎo)的作用。度洛西汀用于治療骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛可改善膝關(guān)節(jié)功能，具有較好的安全性和耐受性。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)度洛西汀作為骨關(guān)節(jié)炎所致慢性疼痛的適應(yīng)證，度洛西汀因此成為目前唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)治療慢性肌肉骨骼疼痛的抗抑郁藥物。

目前國內(nèi)外10年6項核心研究（納入2196例患者）結(jié)果顯示，度洛西汀治療慢性肌肉骨骼疼痛已獲得充分的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。參與臨床研究的前3個月，每月以治療劑量服用NSAIDs大于14天的患者，被允許在研究期間繼續(xù)使用NSAIDs，但在研究過程中需保持給藥劑量和給藥頻率的穩(wěn)定。研究中根據(jù)患者是否為NSAIDs的使用者進(jìn)行隨機(jī)化分層。6項研究具體如下：2006年至2007年美國HMEP研究（13周，納入231例患者），聯(lián)用NSAIDs 50.6%；2007年至2008年美國HMFG研究（13周，納入256例患者）聯(lián)用NSAIDs 39.0%；2009年至2010年美國HMGP研究（13周，納入424例患者）聯(lián)用NSAIDs 0%；2009年至2011年，美國HMGL研究（10周，納入524例患者）聯(lián)用NSAIDs 100%；2013年至2015年中國HMGS研究（13周，納入407例患者），單用度洛西汀治療（聯(lián)用NSAIDs 0%）；2014年至2016年日本HMGX& HMHD延長研究（14周，納入354例患者；53周，納入93例患者），聯(lián)用NSAIDs 0%。

2018年9月，國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)度洛西汀用于治療慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）。新增的這一適應(yīng)證非常廣，慢性肌肉骨骼疼痛主要是指發(fā)生于肌肉，骨骼，關(guān)節(jié)或肌腱的慢性疼痛。國家藥品監(jiān)督管理局的這一批準(zhǔn)基于針對中國人群的關(guān)鍵臨床試驗HMGS研究。HMGS研究是一項基于中國骨關(guān)節(jié)炎疼痛人群的多中心、隨機(jī)、雙盲對照的臨床Ⅲ期研究，旨在觀察度洛西汀在骨關(guān)節(jié)炎致慢性疼痛中國人群中的療效和安全性（Wang G，et al. Osteoarthritis and Cartilage，2017）。主要終點是第13周BPI（簡明疼痛評估量表）疼痛評分，次要終點是第13周WOMAC評分（針對髖關(guān)節(jié)炎與膝關(guān)節(jié)炎的評分系統(tǒng)）、安全性。納入患者疼痛基線特征為度洛西汀組（BPI=5.49），安慰劑組（BPI=5.41）。納入年齡≥40歲，研究前3個月內(nèi)，每月膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)疼痛天數(shù)≥14天，24小時BPI平均疼痛分級≥4。排除標(biāo)準(zhǔn)：有任何精神病、焦慮、抑郁或存在自殺風(fēng)險等精神障礙患者。最終入組患者407例，平均年齡60歲，疼痛評分5分；將所有患者隨機(jī)分配至度洛西汀治療組（n=205）與安慰劑觀察組（n=202）。度洛西汀組先使用30mg，一周后增至至60mg，持續(xù)用藥到13周。

研究結(jié)果顯示，中國膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致疼痛的患者中，相比安慰劑，度洛西汀60mg/天達(dá)到13周主要療效終點，且第一周起即顯著降低患者的疼痛評分。自基線到第13周BPI評分：與安慰劑組（n=197）相比，度洛西汀組（n=194）患者WOMAC評分在疼痛、軀體功能及僵硬等三方面均獲得顯著改善（-10.09 vs.-13.58，P=0.001）；在情緒、行走能力及一般性活動方面均有改善（-1.43 vs.-1.04，-2.35 vs.-1.88，-2.39 vs.-1.83，P ≤ 0.05）。在全部評估時點，平均疼痛改善顯著優(yōu)于安慰劑組，第13周降低患者疼痛評分達(dá)2.23分，顯著改善患者疼痛。度洛西汀組治療13周時，24小時BPI 平均疼痛評分下降幅度≥30%的患者比例高達(dá)63.4%（63.4% vs 49.7，P＜0.01），24小時BPI 平均疼痛評分下降幅度≥50%的患者比例高達(dá)42.8%（42.8% vs.34.5%），顯著優(yōu)于安慰劑組。在正常工作、與他人關(guān)系、睡眠及生活享受等方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（-2.06 vs.-1.76，-0.9 vs.-0.84，-1.21 vs.-0.99，-1.14 vs.-1.07）。度洛西汀組未報告嚴(yán)重不良事件，安慰劑組中報告了3例。度洛西汀在導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率與安慰劑組沒有統(tǒng)計學(xué)差異；研究中未出現(xiàn)死亡或與自殺有關(guān)的事件。

13周后安慰劑組無效者進(jìn)入度洛西汀治療組進(jìn)行13周治療，最終完成26周開放標(biāo)簽延長期數(shù)據(jù)（共納入341名患者）表明，獲得疼痛改善后，繼續(xù)使用度洛西汀（60mg/d）治療，疼痛程度將繼續(xù)下降，鎮(zhèn)痛療效保持有效。在治療26周時，24小時BPI平均疼痛減分≥30%的患者比例為84.3%，顯著高于治療13周的患者比例。 度洛西汀組發(fā)生率≥2的常見不良反應(yīng)為口干、嗜睡、惡心、便秘、眩暈、食欲下降、失眠等，還有少量轉(zhuǎn)氨酶的升高[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高5.7 vs.1.8；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高4.6 vs.0.6],主要在起始用藥時出現(xiàn)。

綜上所述，在中國開展的此項骨關(guān)節(jié)炎所致慢性疼痛臨床研究的BPI評分結(jié)果顯示，接受度洛西汀60mg/天治療的患者的平均疼痛評分的下降幅度顯著高于結(jié)束安慰劑治療的患者（-2.06 vs.-1.61，P=0.002）。接受度洛西汀治療的患者滿足30%應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的百分比（雙盲治療期63.4%，開放治療期84.3%），顯著高于接受安慰劑治療的患者。同時也可以看出，在包括患者總體印象改善（PGI-改善）、WOMAC關(guān)節(jié)炎指數(shù)、臨床總體印象量表（CGI）嚴(yán)重程度在內(nèi)的次要療效指標(biāo)上，度洛西汀治療患者所獲得的改善幅度顯著高于安慰劑治療的患者，軀體功能以及僵硬方面均獲得了顯著的改善。因此，度洛西汀對骨關(guān)節(jié)炎疼痛具有直接的鎮(zhèn)痛效果，與其抗抑郁作用不相關(guān)?？傮w而言，此項研究中觀察到的度洛西汀安全性特征與此前發(fā)病的不同適應(yīng)證和不同區(qū)域的安全性特征相符，度洛西汀60mg/天耐受性良好。在臨床上推薦是度洛西汀每天60毫克，可以從30毫克（1/2片）開始應(yīng)用，一周左右再增至60毫克維持劑量。

國內(nèi)外多部指南推薦度洛西汀治療骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）關(guān)于手部、髖部和膝部骨關(guān)節(jié)炎的非藥物性和藥物治療的建議：經(jīng)初始治療（乙酰氨基酚、口服和局部NSAIDs、曲馬多、關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射）效果不佳患者推薦關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸注射、度洛西汀、阿片類藥物。在2014年國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會（OARSI）關(guān)于膝部骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療指南中，推薦度洛西汀用于不伴共?。òㄌ悄虿　⒏哐獕?、心血管疾病、腎衰竭、胃腸道出血、抑郁或限制身體損害的活動、肥胖等）的膝關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者、伴共病的多關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者。2015年歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)會（ESCEO）共識聲明中關(guān)于膝部骨關(guān)節(jié)炎的管理中指出，經(jīng)其他治療效果不佳的膝部骨關(guān)節(jié)炎患者推薦使用度洛西汀治療。美國食品藥品管理局（FDA）于2010年批準(zhǔn)度洛西汀用于治療包括骨關(guān)節(jié)痛和慢性腰背痛在內(nèi)的慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會（COA）2018版骨關(guān)節(jié)炎診療指南提出，抗焦慮藥（包括度洛西汀）可應(yīng)用于長期持續(xù)疼痛的骨關(guān)節(jié)炎患者，尤其是對NSAID藥物不敏感的患者。中國醫(yī)師協(xié)會疼痛科醫(yī)師分會慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識2018中提出，度洛西汀為慢性骨關(guān)節(jié)炎治療的二線治療藥物。

曾小峰教授總結(jié)說，骨關(guān)節(jié)炎疼痛是混合性疼痛，同時存在傷害感受性和神經(jīng)病理性疼痛。度洛西汀增強(qiáng)5-HT和NE水平，抑制疼痛傳導(dǎo)從而緩解疼痛。度洛西汀顯著改善疼痛，治療13周，63.4%的患者BPI平均疼痛減分≥30%；治療26周時，84.3%的患者BPI平均疼痛減分≥30%，同時顯著改善患者的疼痛、軀體功能以及僵硬等功能，常見不良反應(yīng)主要是口干、嗜睡、惡心等胃腸道不良反應(yīng)，一般為輕中度，隨著治療時間延長逐漸耐受，長期服用耐受性良好。國內(nèi)外多個指南共識推薦度洛西汀治療骨關(guān)節(jié)炎所致的慢性疼痛，可作為緩解我國骨關(guān)節(jié)炎患者慢性疼痛的治療新選擇，但由于目前應(yīng)用度洛西汀的臨床經(jīng)驗還不足，需要在今后的臨床實踐中進(jìn)一步驗證。

專家小傳

曾小峰，現(xiàn)任風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師、教授，博士生/博士后導(dǎo)師，風(fēng)濕免疫科主任。同時擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會會長。擔(dān)任“十一五”國家科技支撐課題“系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床診斷、綜合治療的研究（課題號2008BAI59B02）”負(fù)責(zé)人，“十二五”國家863計劃課題“系統(tǒng)性紅斑狼瘡分子分型和個體化診療技術(shù)（課題號2012AA02A513）”負(fù)責(zé)人，國家自然科學(xué)基金課題“白藜蘆醇對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用及其機(jī)制研究（課題號81373189）”， “CD146在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)展中的作用機(jī)制研究（課題號81571597）” 負(fù)責(zé)人，還負(fù)責(zé)承擔(dān)國家十一五科技重點支撐項目“提高肺動脈高壓治療水平的研究”子項目“結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓患者的篩查和早期診斷”的研究。2017年獲“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目“常見風(fēng)濕免疫性疾病隊列及預(yù)后研究”課題，為首席科學(xué)家。