文圖/《中國醫(yī)藥科學》 費 菲

近幾年，我國及全球各國藥物管理部門越來越重視加強對藥品不良反應(yīng)的主動監(jiān)測。對包括中藥注射劑在內(nèi)的所有上市藥品，主要采用的藥品安全主動監(jiān)測方法是傳統(tǒng)的流行病學專題調(diào)查方法，如隊列研究、病例對照研究等，這些方法固然彌補了被動自發(fā)監(jiān)測報告的局限，但其花費和時效性從監(jiān)管角度來看都是較差的。尤其是前瞻性隊列研究雖有很好的研究設(shè)計，但也存在一些問題，比如需要較大的樣本量。目前大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)恰好為我們研究這些罕見的藥品不良反應(yīng)發(fā)生頻率和事件帶來了很好的機遇。日前，在第二屆臨床中藥學大會上，北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系主任詹思延教授分享了在大數(shù)據(jù)和藥品安全主動監(jiān)測方面的最新研究成果。

藥品不良反應(yīng)從被動監(jiān)測走向主動監(jiān)管

世界衛(wèi)生組織對藥物警戒（PV）的定義是發(fā)現(xiàn)、評價和預(yù)防藥物不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的研究活動。藥物警戒前3個階段為藥物研發(fā)階段：第一階段20～50名健康志愿者收集同步數(shù)據(jù)，進行臨床前動物試驗以確定急性毒性、器官損傷、劑量相關(guān)性、代謝、動力學和致癌性。第二階段150～350名患者，確定安全性和劑量建議；第三階段250～4000多名不同種患者組確定短期安全性和效驗。之后進入注冊批準上市后階段，進行核準后新藥研究以確定特殊安全性問題，主動報告核準后研究，進行風險效益研究，進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，自發(fā)報告系統(tǒng)風險和效益的評價。而藥品上市后臨床使用狀況與上市前臨床試驗所限定的使用條件不大相同，上市后風險管理的重點是廣泛使用情況下藥品的安全性，重在發(fā)現(xiàn)上市前觀察不到的安全性盲點，如新的罕見嚴重不良反應(yīng)、遲發(fā)的嚴重不良反應(yīng)、藥物相互作用、對特殊人群的影響等。因此，藥品在廣泛使用情況下，最常出現(xiàn)如肝毒性、腎毒性、心血管毒性、血液毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚損害、骨骼和肌肉損害等安全性問題。

眾所周知，藥品需要全生命周期管理，在上市前經(jīng)過嚴格的臨床前和Ⅲ期臨床試驗，但是僅這樣還不夠，由于樣本量和研究人群的局限，上市后仍需要開展上市后的藥品監(jiān)管?，F(xiàn)在對藥品不良反應(yīng)更強調(diào)從被動監(jiān)測走向主動監(jiān)管。被動的監(jiān)測是世界各國目前針對藥品不良反應(yīng)的常規(guī)性工作。常見的自發(fā)報告系統(tǒng)有世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥品監(jiān)察中心、美國安全性信息和不良事件報告系統(tǒng)（MedWatch）、英國不良反應(yīng)黃卡制度、加拿大藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心（CADRMP）、澳大利亞不良反應(yīng)藍卡制度，我國也設(shè)立了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，收集由各級往上呈報的藥品不良反應(yīng)報告。被動監(jiān)測有很多優(yōu)點，比如可快速進行追蹤、費用低、覆蓋范圍廣、研究工作的持續(xù)時間沒有限制、不影響醫(yī)師處方習慣或日常臨床工作等。但也存在局限性，比如漏報、報告帶有隨意性，且內(nèi)容不完整，較難確定因果關(guān)系；由于缺少用藥基礎(chǔ)人群數(shù)量，無法計算不良反應(yīng)的發(fā)生率、無法分析危險度；沒有對照組；存在報告偏倚等。

如果對研究要求較高，可開展前瞻性隊列研究，但此類研究存在需要較大的樣本量等問題。如果藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率在1/1000水平，至少需隨訪觀察3000名用藥人群從中發(fā)現(xiàn)1例才具有統(tǒng)計學意義；如果是1/10 000水平，則需隨訪觀察3萬例從中發(fā)現(xiàn)1例才具有統(tǒng)計學意義。詹思延團隊開展抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率調(diào)查，2007年立項，2008年起在全國4個省52個縣市用隨機抽樣的整群抽樣方法進行調(diào)查，2013年才發(fā)表第一篇文章。全球基金投入150萬元，耗費4年時間（現(xiàn)場隨訪2年，數(shù)據(jù)整理、分析近1年，論文撰寫到發(fā)表1年），僅獲得一個抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)率（雖有其他副產(chǎn)品）的數(shù)據(jù)。

□詹思延：大數(shù)據(jù)為藥品安全主動監(jiān)測帶來全新機遇

大數(shù)據(jù)藥品安全性主動監(jiān)測時代來了

大數(shù)據(jù)（Big Data）的特點主要體現(xiàn)為4個“V”:體量巨大（volume）、類型多樣（variety）、價值密度低、商業(yè)價值高（value）、即時性和處理速度快（velovcity）。大數(shù)據(jù)給我們帶來抽樣與全體、精確性與混雜性、因果關(guān)系與相關(guān)性等思維改變。醫(yī)療大數(shù)據(jù)具有多種類型，每個人身邊也不斷產(chǎn)生各種數(shù)據(jù)。所謂大數(shù)據(jù)就是使用不同于傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析方法，收集分析日常診療行為所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如電子病歷、全國城鎮(zhèn)醫(yī)保數(shù)據(jù)及公共衛(wèi)生領(lǐng)域的各種監(jiān)測數(shù)據(jù)。

近年來，詹思延團隊一直在關(guān)注基于我國現(xiàn)有的集成數(shù)據(jù)源大數(shù)據(jù)回答藥品安全性問題的可行性，并開展了相關(guān)的分析和研究，總體結(jié)論是目前已進入基于大數(shù)據(jù)開展藥物上市后安全性主動監(jiān)測和藥物流行病學研究階段。大數(shù)據(jù)在藥品主動監(jiān)測中可發(fā)揮以下作用：便于前瞻性設(shè)計；實現(xiàn)不同數(shù)據(jù)庫不良事件的快速識別；獲得整體用藥人群（分母）計算不良反應(yīng)事件發(fā)生率；選擇對照，控制混雜，進行關(guān)聯(lián)強度分析。但這一理念并不是我國首先提出，美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）在2007年獲得國會授權(quán)，啟動了建立藥品安全主動監(jiān)測系統(tǒng)的行動。除建立大型電子數(shù)據(jù)庫，也十分重視數(shù)據(jù)分析方法。美國建立了公司和監(jiān)管部門聯(lián)合的觀察性醫(yī)療結(jié)果合作（OMOP）項目，歐洲也有探索與理解藥品不良反應(yīng)（EU-ADR）的項目，目的都是用各種數(shù)據(jù)源開展主動監(jiān)測，并將數(shù)據(jù)分析方法作為最重要的研究方向之一。

從2013年開始，詹思延團隊與美國和歐洲相關(guān)數(shù)據(jù)庫管理者建立了交流和合作，邀請他們到北京大學醫(yī)學部開展講座，介紹經(jīng)驗，同時對國際主動監(jiān)測系統(tǒng)進行了系統(tǒng)梳理，為國家藥品監(jiān)督管理局提供了各國藥品安全主動監(jiān)測系統(tǒng)的整體情況報告，報告中分析了主動監(jiān)測主要的特點是分布式網(wǎng)絡(luò)（distributed network），即主動監(jiān)測基于的數(shù)據(jù)庫并不是固定到某一家，而是分散存在的。如何用好分布式網(wǎng)絡(luò)？國際上普遍采用通用數(shù)據(jù)模型（common data modal），即對多元易構(gòu)的數(shù)據(jù)進行抽提轉(zhuǎn)換標準化，通過統(tǒng)計分析的方法，整合相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果或原始數(shù)據(jù)總和來回答問題。

藥品安全性主動監(jiān)測需要采集三組數(shù)據(jù)元素：一組是要研究的暴露（藥物），如中藥、西藥、疫苗、生物制品等；第二組元素是用藥后結(jié)局：安全有效或安全性不良事件/不良反應(yīng)。研究暴露和結(jié)局不能直接看兩者關(guān)系，尤其是觀察性研究，有大量的復(fù)雜因素，很難判斷是合并用藥還是基礎(chǔ)疾病或本身遺傳特質(zhì)帶來的影響，因此還要收集第三組元素，就是協(xié)變量。

通用數(shù)據(jù)模型是什么？無論是電子病歷還是醫(yī)保數(shù)據(jù)，把這些相關(guān)的數(shù)據(jù)元素抓取出來，將數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)化標準化，就可以按照統(tǒng)一的方法進行相應(yīng)的統(tǒng)計分析模式。比如QT 間期延長綜合征是心臟傳導阻滯的標志，可能由藥物的心血管毒性導致，就可以到每個數(shù)據(jù)庫里給個指令，對數(shù)據(jù)庫里QT間期延長、心電圖ST段抬高，肝臟損傷的數(shù)據(jù)實現(xiàn)快速識別。再查找醫(yī)院里使用了阿奇霉素的患者群和這些患者中出現(xiàn)QT間期延長的數(shù)據(jù)，就能得到不良反應(yīng)的發(fā)生率?？紤]到可能存在不使用阿奇霉素也發(fā)生QT間期延長的情況，需要觀察對照組。數(shù)據(jù)庫里可以快速找到對照組，比如將未使用阿奇霉素的患者群或使用其他藥物的患者群作為對照。有了對照就可以控制混雜進行藥物危險度分析。最新的大數(shù)據(jù)分析技術(shù)不僅能回顧性使用數(shù)據(jù)，隨著藥物和監(jiān)測病例的數(shù)據(jù)不斷進入數(shù)據(jù)庫，還可開展前瞻性隊列研究；不限于回答安全性問題，還能回答藥物經(jīng)濟學和真實世界的療效問題。

我國已建立藥品主動監(jiān)測數(shù)據(jù)庫平臺

目前我國是否建立了相關(guān)的數(shù)據(jù)庫來開展藥品主動監(jiān)測研究？詹思延團隊用了兩年的時間，完成了對我國典型數(shù)據(jù)庫和5%抽樣的醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的調(diào)研和試用，其中也包括中醫(yī)電子病歷數(shù)據(jù)庫。通過對以上數(shù)據(jù)庫的調(diào)研，按照通用數(shù)據(jù)模型的表單構(gòu)建進行案例分析，得出的結(jié)論是，基于我國現(xiàn)有的集成數(shù)據(jù)源，可以開展藥品主動監(jiān)測和藥物流行病學研究。然而，開展主動監(jiān)測和藥物流行病學調(diào)查并不等于必然能達到預(yù)期的結(jié)果，是否還存在一些挑戰(zhàn)？首先，電子病歷數(shù)據(jù)庫最大的問題在于如何實現(xiàn)標準化和結(jié)構(gòu)化。先看標準化問題。比如，詹思延團隊2014年國家自然科學基金的一項研究，是關(guān)于耐多藥肺結(jié)核主動監(jiān)測通用數(shù)據(jù)模型構(gòu)建，5省8家醫(yī)院數(shù)據(jù)庫都存在不一致的問題（如吡嗪酰胺有十幾種寫法等）。再看數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化處理的問題。比如肝臟損傷的不良反應(yīng)不僅要觀察轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素指標，還需要病程記錄、電子病歷里很多其他數(shù)據(jù)。但文本沒有實現(xiàn)結(jié)構(gòu)化就無法使用。針對這一問題，詹思延團隊與北大合作進行文本挖掘機器學習，建立了文本識別和結(jié)構(gòu)化處理的一套規(guī)則。目前我國腫瘤、腎病、內(nèi)分泌等學科都在開展通用數(shù)據(jù)模型的研究。

其次，城鎮(zhèn)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫還存在一定的局限性。當前我國有兩大城鎮(zhèn)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，一個是7億人群醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，詹思延團隊正在使用該數(shù)據(jù)庫進行罕見病發(fā)生率研究；第二個數(shù)據(jù)庫是基于5%抽樣的數(shù)據(jù)庫，涵蓋了十分詳細的就診信息。即所有醫(yī)?；颊呙磕暝谒嗅t(yī)療機構(gòu)的就診信息。這兩大數(shù)據(jù)庫的局限性是缺乏結(jié)局數(shù)據(jù)，比如服藥后的結(jié)果無法追蹤?；颊咦隽四男z查和相關(guān)費用都有記錄，但沒有檢測結(jié)果。正如上述所列出的藥品安全性主動監(jiān)測需要采集三組數(shù)據(jù)元素，數(shù)據(jù)庫里有暴露信息，但缺乏結(jié)局信息，包含了部分協(xié)變量信息但不完整。在這種情況下能否進行藥品安全性主動監(jiān)測？答案是可以通過統(tǒng)計學方法進行主動監(jiān)測。同樣以肝損害為例，醫(yī)師給患者開了心血管疾病用藥處方，這個藥可能會導致肝功能異常，但大部分醫(yī)師肯定會相應(yīng)開出保肝藥的處方，因此在醫(yī)保數(shù)據(jù)庫里雖然看不到轉(zhuǎn)氨酶指標改變和醫(yī)師開具肝損害的診斷，但如果在某個藥物后發(fā)現(xiàn)保肝藥的處方比之前明顯增加，就代表有肝損害的警戒信息。這種方法就是處方序列分析和處方序列對稱分析，通過借助這種統(tǒng)計學分析方法可以發(fā)現(xiàn)肝損害警戒信息。詹思延團隊在北京市科委的支持下，針對心血管系統(tǒng)的常用藥物進行了主動監(jiān)測。比如，針對他汀類藥物肝臟安全性研究，在數(shù)據(jù)庫里能否發(fā)現(xiàn)這些肝損害信息？可基于現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫，通過檢索、查找參考文獻和引文、咨詢方法學專家，對處方序列分析及處方序列對稱分析，了解其引起肝功能異常的數(shù)據(jù)，根據(jù)藥物的次序、頻率分布來得出藥物與不良事件是否存在關(guān)聯(lián)。詹思延團隊的碩士生已經(jīng)完成了這項工作，通過數(shù)據(jù)庫的處方序列分析，發(fā)現(xiàn)在他汀類藥物使用后保肝藥處方明顯增多。然而僅依靠這樣一個已知事實的驗證遠遠不夠，因此詹思延團隊的一名博士生又針對上百種對照病例進行了系統(tǒng)研究，目前博士生論文還在整理中?？傊t(yī)保數(shù)據(jù)庫最大的優(yōu)點是基于真實世界的數(shù)據(jù)，每個參保者一年的數(shù)據(jù)累積量和總體樣本量極大，有助于發(fā)現(xiàn)藥品安全警戒信號，缺點是變量太少，不能提供直接證據(jù)。

第三，區(qū)域醫(yī)療數(shù)據(jù)庫缺乏全國代表性。目前國內(nèi)最成熟的區(qū)域醫(yī)療數(shù)據(jù)庫（寧波鄞州衛(wèi)生信息平臺）囊括了3家綜合性醫(yī)院，24家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，285家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站。平臺自2008年起戶籍人口電子檔案累計建檔122.2萬（98.19%），6358萬條門診就診記錄，47萬條住院登記記錄；每日新增門診就診記錄2.8萬條，住院平均日登記209條。平臺整合了1000多張表格，4億多條數(shù)據(jù)。詹思延團隊使用這一平臺進行了致癌致畸藥物的研究——育齡期婦女禁用利巴韋林，但是否做到了？鄞州區(qū)門診利巴韋林注射劑18歲至44歲育齡使用者用藥情況分析結(jié)論是，妊娠診斷記錄前后6個月有利巴韋林注射劑處方記錄617例，占0.33%。幾年來，借助這一數(shù)據(jù)庫還完成了縱向隊列研究，如中藥區(qū)域性肝損傷的發(fā)生率研究。區(qū)域性醫(yī)療數(shù)據(jù)平臺的優(yōu)點是，適合常見病和常用藥品的研究，社區(qū)里30%～40%的人群均存在血壓、血糖、血脂“三高”問題，可進行多種健康數(shù)據(jù)、多暴露、長隨訪、多結(jié)局的藥品監(jiān)測調(diào)查，但缺點是區(qū)域性數(shù)據(jù)庫缺乏全國代表性，對罕見病、非常用藥物的研究難以開展。

數(shù)據(jù)庫可開展藥品不良反應(yīng)信號發(fā)現(xiàn)研究

藥品不良反應(yīng)（ADR）信號能否被獨立發(fā)現(xiàn)？詹思延團隊采用了職業(yè)衛(wèi)生統(tǒng)計的調(diào)查方法，建立樹狀掃描統(tǒng)計量開展ADR信號發(fā)現(xiàn)研究。2003年由美國首次提出并于2013年用于ADR研究。這一方法適用于縱向數(shù)據(jù)，采用在區(qū)域醫(yī)療平臺上進行信號掃描的方法，同時檢測大量的ADR，并調(diào)整多重檢驗的問題，從而發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)信號。與一些傳統(tǒng)檢測方法相比，ADR信號發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)具有較好的特異性，由于是隊列研究，觀察期可長達8 ～ 10年；且可發(fā)現(xiàn)和檢驗信號。國際上有研究者指出，他汀類藥物可能引起新發(fā)的2型糖尿病增加。為研究這兩者的關(guān)聯(lián)是否成立，詹思延團隊在鄞州區(qū)域醫(yī)療數(shù)據(jù)平臺開展了一項回顧性隊列研究，從9萬多例患者中篩選出7萬多例新用藥的非糖尿病患者，將其中2萬多例使用他汀類藥物的患者和5萬多例非他汀類藥物的患者隨機分為兩組，隨訪6年觀察其2型糖尿病發(fā)生率。結(jié)果顯示，他汀使用組是28‰，非他汀使用組16‰，差異具有統(tǒng)計學意義。隨后采用傾向評分技術(shù)等各種偏倚調(diào)整模型，得出他汀類藥物使用與2型糖尿病相關(guān)的一致性結(jié)論，各種亞組分析也得出同樣的結(jié)論。這是國內(nèi)首次通過大數(shù)據(jù)平臺實現(xiàn)了藥品安全性監(jiān)測的隊列研究，相關(guān)文章已于2018年7月發(fā)表。綜上所述，現(xiàn)有集成性的數(shù)據(jù)源可以支持開展藥品主動監(jiān)測，數(shù)據(jù)庫如何鏈接、如何更好的學習各種數(shù)據(jù)庫，嘗試開發(fā)罕見病和非常用藥品研究的用途，是下一步需要解決的問題。

詹思延教授最后指出，2017年起，北京大學公共衛(wèi)生學院開開始搭建中國隊列共享平臺，提供標準化數(shù)據(jù)模型和統(tǒng)計分析。目前平臺上已覆蓋了包括藥品安全性研究在內(nèi)的30多個國內(nèi)大型的隊列研究，呼吁更多隊列研究加入平臺，展示優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)資源，擴大國際影響，未來這一平臺將不斷促進各隊列研究之間的合作共贏，打造一流的國際合作研究平臺。