肖 磊，顧潛彪，張 堃,3*，李 平，沈宏榮，朱 璐

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省人民醫(yī)院放射科，4.超聲科， 湖南 長(zhǎng)沙 410005；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

肺腺癌是肺癌最主要的病理學(xué)類型，復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后差[1-2]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors， TKIs)可提高EGFR基因敏感突變肺腺癌患者中位生存期，并改善其生存質(zhì)量[3-5]，而EGFR基因突變陰性或非敏感突變患者并不能從中獲益[6]，因此，在給予肺腺癌患者靶向藥物治療前，檢測(cè)其EGFR基因狀態(tài)極其重要，但目前基因檢測(cè)方法常為有創(chuàng)性。通過(guò)影像組學(xué)量化病灶圖像像素和灰度空間分布，可無(wú)創(chuàng)反映其分子變化[7-8]。CT平掃是肺癌最常用的影像學(xué)檢查手段。本研究擬建立肺腺癌患者肺部CT平掃影像組學(xué)標(biāo)簽，并探討其用于預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因敏感突變的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2018年3月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的80例原發(fā)肺腺癌患者的臨床及影像學(xué)資料，其中男42例，女38例，年齡29～87歲，平均(61.2±12.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢病理確診肺腺癌，并對(duì)活檢組織行EGFR基因檢測(cè)；②入組前患者未接受任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他原發(fā)惡性腫瘤；②CT圖像質(zhì)量欠佳，不符合圖像后處理要求。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

依據(jù)EGFR基因突變情況將患者分為EGFR敏感組[EGFR基因敏感突變，即19del、21(L858R,L861)、18(G719X,G719)]及EGFR不敏感組(EGFR基因野生型+EGFR基因非敏感突變)[9-10]。EGFR敏感組37例，其中男17例，女20例，年齡34～80歲,平均(61.6±12.6)歲；EGFR不敏感組43例，其中男25例，女18例，年齡29～87歲，平均(60.8±12.8)歲。

1.2 儀器與方法 采用Philips Brilliance 64排螺旋CT機(jī)。囑患者仰臥，吸氣后屏氣接受掃描。掃描范圍自肺尖以上至膈肌水平以下，層厚5 mm，管電壓120～140 kV，管電流 200～210 mA，F(xiàn)OV 330 mm×330 mm。

1.3 圖像分析及影像組學(xué)特征參數(shù)提取 分別由1名具有4年CT診斷經(jīng)驗(yàn)和1名具有9年CT診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的前提下共同閱片，意見不同時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。觀察肺部病灶CT主觀影像征象[11-13]，即空氣支氣管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分葉征及胸腔積液。將CT圖像以bmp格式導(dǎo)入MaZda軟件，選取病灶最大層面沿病灶輪廓手動(dòng)勾畫ROI，提取影像組學(xué)特征參數(shù)共244個(gè)，具體步驟見圖1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0及R統(tǒng)計(jì)分析軟件。以χ2檢驗(yàn)比較2組患者性別，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)比較2組CT主觀影像征象，采用t檢驗(yàn)比較2組患者年齡及模型標(biāo)簽值。以LASSO法對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維并挑選；采用多因素Logistic回歸分別建立主觀影像征象模型、影像組學(xué)標(biāo)簽及將二者結(jié)合的融合模型，以ROC曲線評(píng)價(jià)各模型預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的效能，各模型間效能比較采用Delong檢驗(yàn)；采用內(nèi)部留一交叉驗(yàn)證計(jì)算模型錯(cuò)判率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

EGFR敏感組與不敏感組患者性別(χ2=1.19，P=0.28)、年齡(t=0.28，P=0.78)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 主觀影像征象模型及效能 EGFR敏感組與不敏感組間空氣支氣管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分葉征及胸腔積液差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。以多因素Logistic回歸建立主觀影像征象預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變模型，EGFR敏感組模型標(biāo)簽值為0.51±0.16、不敏感組為0.43±0.12，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.62，P=0.01)。主觀影像征象模型預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的AUC為0.66[95%CI(0.53,0.78)，P<0.05]，模型錯(cuò)判率為52%。

表1 EGFR敏感組與不敏感組肺部CT征象比較[例(%)]

圖1 影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測(cè)肺腺癌患者EGFR基因敏感突變的流程 A.肺腺癌患者腫瘤最大層面CT平掃圖； B.分割ROI； C.提取ROI內(nèi)影像組學(xué)特征； D.建立預(yù)測(cè)模型，圓形表示TKIs敏感突變，三角形表示TKIs非敏感突變，實(shí)性表示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確，空心表示預(yù)測(cè)錯(cuò)誤

2.2 CT影像組學(xué)標(biāo)簽及效能 通過(guò)LASSO法最終選出4個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征(表2、圖2)。以多因素Logistic回歸建立影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變模型，EGFR敏感組模型標(biāo)簽值為0.59±0.21、不敏感組為0.35±0.23，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表2 肺腺癌患者非零系數(shù)的CT影像組學(xué)特征及其預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的效能

注：SumAverg：和均值；Correlat：相關(guān)；SumVarnc：和方差；Vertl_RLNonUni：游程長(zhǎng)度非均勻性；—：無(wú)數(shù)據(jù)(t=4.83，P<0.01)。影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的AUC為0.77[95%CI(0.69,0.88)，P<0.01]，模型錯(cuò)判率為38%。

2.3 融合模型建立及效能 融合CT影像組學(xué)特征及CT主觀影像征象特征，以多因素Logistic回歸建立預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的融合模型，結(jié)果顯示EGFR敏感組模型標(biāo)簽值為0.65±0.22、不敏感組為0.30±0.25，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.96，P<0.01)。融合模型預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的AUC為0.83[95%CI(0.75,0.92)，P<0.01]，模型錯(cuò)判率為31%。

Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，主觀影像征象模型(AUC=0.66)、影像組學(xué)標(biāo)簽(AUC=0.77)及融合模型(AUC=0.83)預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變效能的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，以融合模型的預(yù)測(cè)效能最優(yōu)，見圖3。

3 討論

EGFR基因突變狀態(tài)與EGFR-TKIs治療反應(yīng)相關(guān)，但基因突變檢測(cè)常為有創(chuàng)性[4]。CT具有無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)點(diǎn)，是肺癌診療過(guò)程中的重要影像學(xué)檢查手段。受醫(yī)療水平、醫(yī)療環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件以及患者耐受性(如腎功能不全)等因素影響，相比增強(qiáng)CT，平掃CT的應(yīng)用范圍更廣。本研究嘗試以無(wú)創(chuàng)、定量影像組學(xué)方法對(duì)肺腺癌患者肺部CT平掃圖像進(jìn)行分析，探討影像組學(xué)標(biāo)簽應(yīng)用于預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因敏感突變的可行性。

既往對(duì)肺腺癌患者肺部CT平掃主觀影像征象與EGFR基因突變之間關(guān)系的研究[11-13]結(jié)果存在差異。Rizzo等[11]認(rèn)為空氣支氣管征、胸膜凹陷征與EGFR基因突變有關(guān)，而Hsu等[12-13]則未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性。CT主觀影像征象是診斷和鑒別疾病的重要依據(jù)，但征象判讀結(jié)果受觀察者本身及其經(jīng)驗(yàn)的影響，導(dǎo)致研究結(jié)果之間可能存在差異。本研究結(jié)果顯示EGFR敏感組與不敏感組間空氣支氣管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分葉征及胸腔積液差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 采用LASSO法對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維 A.LASSO通過(guò)10折交叉驗(yàn)證調(diào)節(jié)調(diào)優(yōu)參數(shù)(λ)以實(shí)現(xiàn)模型的二項(xiàng)式偏差最小，從而篩選出效能最好的特征集合，左、右虛線分別為平均二項(xiàng)式偏差最小時(shí)的logλ及平均二項(xiàng)式偏差最小值1倍標(biāo)準(zhǔn)誤以內(nèi)的最大logλ； B.特征收斂圖，每條曲線代表1個(gè)特征的系數(shù)變化軌跡

圖3 各模型預(yù)測(cè)EGFR基因敏感突變的ROC曲線

影像組學(xué)可對(duì)一些肉眼可識(shí)別的影像學(xué)信息進(jìn)行量化分析，在一定程度上避免觀察者主觀因素對(duì)結(jié)果造成的影響；挖掘CT圖像上大量人眼無(wú)法識(shí)別和區(qū)分的數(shù)字化信息，并與其他類型數(shù)據(jù)結(jié)合，提高模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[14]。本研究ROC曲線和內(nèi)部交叉驗(yàn)證結(jié)果均顯示，包含CT影像組學(xué)特征的模型(影像組學(xué)標(biāo)簽及融合模型)具有較好的預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因敏感突變的效能，且結(jié)合CT主觀影像征象建立的融合診斷模型的預(yù)測(cè)效能最優(yōu)(AUC=0.83，錯(cuò)判率31%)，提示聯(lián)合主觀影像征象可提高影像組學(xué)標(biāo)簽的預(yù)測(cè)效能。Zhang等[15]分別建立臨床模型、影像組學(xué)模型及融合模型，預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)融合模型的效能最優(yōu)(AUC=0.86)。本研究中CT主觀影像征象聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽組成的融合模型預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因敏感狀態(tài)的AUC達(dá)0.83。

本研究的局限性：①采用三維空間的三維圖像特征可更全面地描述腫瘤信息，但本組病灶ROI均來(lái)自腫瘤最大層面二維CT圖像；②未納入相關(guān)臨床特征，也未進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，以CT平掃圖像為基礎(chǔ)建立的影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)軌蝾A(yù)測(cè)肺腺癌EGFR基因敏感突變，以CT影像組學(xué)特征聯(lián)合CT主觀影像征象特征建立的融合模型對(duì)EGFR基因敏感突變的預(yù)測(cè)效能最優(yōu)。