程建超，楊勤軍，李清儀，韓明向，童佳兵，張星星，高雅婷，李澤庚，＊＊

（1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230038；2. 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所 合肥 230031；3. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科 合肥 230031）

原發(fā)性支氣管肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率居全國(guó)惡性腫瘤的首位[1]，目前放化療仍是肺癌的主要治療手段[2-3]，但放化療毒副反應(yīng)較大，中醫(yī)藥以其毒副作用小、耐受性好，在肺癌治療中占有重要優(yōu)勢(shì)。韓明向教授是首屆國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)，是國(guó)家第2、4、5、6 批名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人指導(dǎo)老師，安徽省首屆國(guó)醫(yī)名師，學(xué)驗(yàn)俱豐，臨證治療肺癌造詣很高，經(jīng)驗(yàn)豐富。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，研究韓明向教授治療肺癌的用藥規(guī)律，旨在豐富肺癌的中醫(yī)藥治療學(xué)內(nèi)容，為中醫(yī)藥治療肺癌提供新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料

216 例病例資料均來(lái)自于2016 年1 月-2018 年12月韓明向教授診治的門診肺癌患者。門診病案的內(nèi)容包括患者一般情況、主訴、舌脈象、診斷、證型、治法、方藥和相關(guān)理化檢查等內(nèi)容。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為：①肺癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]和衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材第8 版《內(nèi)科學(xué)》[5]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有明確的細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)檢查；②臨床資料完整，包括姓名、性別、年齡、主訴、刻下癥、證型、治法及方藥等，均是服用中藥湯劑；③首診處方。

表1 216例肺癌醫(yī)案中用藥類別頻數(shù)分布

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)為：①無(wú)明確診斷依據(jù)；②臨床資料不完整；③診療期間不能堅(jiān)持服藥者；④肺部良性腫瘤或肺結(jié)節(jié)；⑤重復(fù)病例。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立及規(guī)范化處理

采取EXCEL表收集、錄入患者姓名、就診時(shí)間、診斷及方藥，并參照《中藥大辭典》[6]及衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材第2 版《中藥學(xué)》[7]對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。例如將“蚤休”統(tǒng)一命名為“重樓”，將“潞黨參”命名為“黨參”等。建立臨床方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，包括：處方編號(hào)、姓名、性別、年齡及處方藥物共5列，共獲有效數(shù)據(jù)216例。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

在上述基礎(chǔ)上，利用Office 2016進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，參照《中藥大辭典》[6]及衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材第2 版《中藥學(xué)》[7]對(duì)藥物功效進(jìn)行分類，利用Office 2016 對(duì)同類藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，同類藥物出現(xiàn)次數(shù)的總和為該類藥物的用藥頻數(shù)。某類藥物出現(xiàn)的頻數(shù)除以總的用藥頻數(shù)即為該類藥物的頻率（頻率=頻數(shù)/總的用藥頻數(shù)×100%）；根據(jù)用藥記錄算出單味藥物的出現(xiàn)次數(shù)，即頻數(shù)。單味藥物出現(xiàn)的頻數(shù)除以總病例數(shù)即為該藥的用藥頻率（用藥頻率=頻數(shù)/病例數(shù)×100%）。

2.2.2 聚類分析

采用SPASS 21.0 對(duì)出現(xiàn)次數(shù)≥40 次的中藥進(jìn)行聚類分析，通過(guò)系統(tǒng)聚類的方法，將相似程度較高的數(shù)據(jù)歸為一類，將相互疏遠(yuǎn)的歸為不同類[8]，從而尋找韓明向教授治療肺癌的臨床組方用藥規(guī)律。

2.2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

使用SPASS Clementine Cliene 11.1 對(duì)用藥頻次≧40次的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，將前項(xiàng)最小支持度設(shè)置為10%，規(guī)則的最小置信度設(shè)置為60%，分別進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)及四項(xiàng)關(guān)聯(lián)，得到韓明向教授治療肺癌的常用藥對(duì)和藥組。為臨床治療肺癌的藥物加減及藥對(duì)使用提供依據(jù)。

3 結(jié)果

3.1 用藥類別頻數(shù)分布

在216 例醫(yī)案中，共提取211 味中藥，總頻數(shù)達(dá)3928 次，共歸為15 類。其中前五位分別是補(bǔ)虛藥、清熱藥、化痰藥、利水滲濕藥以及活血藥，累計(jì)頻率達(dá)73.5%。補(bǔ)虛藥中以補(bǔ)氣、養(yǎng)陰為主，清熱藥中以清熱解毒為主。由此可見(jiàn)，在臨證治療中以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、化痰祛瘀滲濕為主。結(jié)果見(jiàn)表1。

3.2 用藥頻數(shù)分析

在提取的211 味中藥中，使用頻數(shù)大于等于40 次的中藥共計(jì)27 味，占用藥總頻數(shù)的60.3%。其中居于前10 位的藥物分別是陳皮、浙貝母、薏苡仁、炙甘草、黃芪、莪術(shù)、茯苓、白術(shù)、玄參和蒲公英。因此，韓明向教授對(duì)藥物的選用較為集中，藥物主要集中在化痰、補(bǔ)虛、健脾、活血及解毒等類別上，體現(xiàn)了韓明向教授扶正祛邪的治療特點(diǎn)。結(jié)果見(jiàn)表2。

3.3 聚類分析

將使用頻次≥40 次的27 味中藥進(jìn)行聚類分析，采用平均聯(lián)接（組間）的樹狀圖調(diào)整距離聚類合并，得到得到高頻藥物聚類分析樹狀圖，見(jiàn)圖1。共聚為8類，見(jiàn)表3。其中聚類1、5、6 為補(bǔ)氣養(yǎng)陰類藥物；聚類2、8 為清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)類藥物；聚類3、4 為化痰止咳平喘類藥物；聚類7軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀類藥物。這體現(xiàn)了韓教授在治療肺癌的選藥上，主要集中在益氣養(yǎng)陰類、化痰祛瘀類和解毒散結(jié)類。

圖1 韓明向教授治療肺癌醫(yī)案常用藥物聚類分析

表2 216例肺癌醫(yī)案中單味中藥頻數(shù)分布（頻次≥40次）

3.4 常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以韓明向教授治療肺癌醫(yī)案中用藥頻次≧40次的前27 味藥物作為研究對(duì)象，采用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將前項(xiàng)最小支持度設(shè)置為10%，規(guī)則的最小置信度設(shè)置為60%，分別進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)及四項(xiàng)關(guān)聯(lián)。

表3 韓明向教授治療肺癌醫(yī)案常用藥物聚類分析

3.4.1 藥物的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

由表4 可知，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析得到韓明向教授治療肺癌最常用的10 個(gè)藥對(duì)，分別是黃芪→防風(fēng)，陳皮→魚腥草，浙貝母→牡蠣，白花蛇舌草→半枝蓮，莪術(shù)→魚腥草，陳皮→黨參，蒲公英→天冬，浙貝母→天冬，陳皮→天冬，白術(shù)→防風(fēng)。

表4 韓明向教授治療肺癌藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表5 韓明向教授治療肺癌藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表6 韓明向教授治療肺癌藥物四項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

3.4.2 藥物的三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

如表5 所示，居于前10 位治療肺癌的常見(jiàn)3 味藥物組合，分別是浙貝母→牡蠣、蒲公英，薏苡仁→魚腥草、黃芪，浙貝母→魚腥草、蒲公英，黃芪→防風(fēng)、白術(shù)等。分別是化痰軟堅(jiān)、清熱解毒、補(bǔ)脾益肺及健脾祛濕類藥物的組合。這體現(xiàn)了韓明向教授在治療肺癌時(shí)標(biāo)本兼顧、培土生金的思想。

3.4.3 藥物的四項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表6 所示，居于前十位治療肺癌的常見(jiàn)4 味藥物組合。分別是黃芪→五味子、莪術(shù)、陳皮，薏苡仁→五味子、莪術(shù)、黃芪，黃芪→五味子、莪術(shù)、薏苡仁等藥物組合。同樣也是補(bǔ)脾益肺、健脾祛濕、活血祛瘀及養(yǎng)陰斂汗類藥物的組合。

4 討論

肺癌在中醫(yī)學(xué)中屬于“肺積”“積聚”“息賁”等范疇，《外證醫(yī)案》云“正氣虛則成巖?！闭撔熬凼欠伟┌l(fā)病基礎(chǔ)。《丹溪心法》云：“人上中下有結(jié)塊者，多屬痰?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)很早就認(rèn)識(shí)到痰瘀與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。除此之外，“癌毒”亦是肺癌發(fā)病的另一重要因素。陳濱海等[9]曾報(bào)道“虛”“痰”“瘀”“毒”是肺癌的宏觀病機(jī)，“痰”“毒”“瘀”的相互膠結(jié)是肺癌的微觀病機(jī)。田建輝[10]也認(rèn)為“正虛伏毒”為肺癌發(fā)病的核心病機(jī)。韓明向教授認(rèn)為由于肺癌的基本病機(jī)為正氣虛損和邪毒內(nèi)盛，治療上應(yīng)當(dāng)采用扶正驅(qū)邪的治療原則，扶正選用益氣、養(yǎng)陰為主，或益氣養(yǎng)陰、滋陰溫陽(yáng)并施，驅(qū)邪應(yīng)用清熱解毒、化痰祛瘀、解毒散結(jié)為主[11]。

根據(jù)上述各類藥物頻數(shù)分布表可知，韓明向教授治療肺癌的藥物主要集中在補(bǔ)虛藥、清熱藥、化痰藥、利水滲濕藥以及活血藥。其中補(bǔ)虛藥中主要選用補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥，清熱藥中重點(diǎn)選用清熱解毒藥，在利水滲濕藥中主要選擇薏苡仁（74.1%）、茯苓（53.2%）等健脾滲濕藥。這體現(xiàn)了韓明向教授治療肺癌主要治法的用藥思路是益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、解毒散結(jié)、健脾祛濕。

根據(jù)系統(tǒng)聚類結(jié)果，聚一類為麥冬、五味子、太子參，取自生脈散益氣生津、斂陰止汗之意。聚二類為白花蛇舌草、半枝蓮，白花蛇舌草解毒力強(qiáng)，半枝蓮能解毒消癰、散瘀止痛，兩藥相伍，適用于治療各種癌癥，近年來(lái)其抗癌作用被多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)[12-14]。聚三類為茯苓、半夏、炙甘草，三藥相伍，出自《太平惠民和劑局方》之二陳湯。三藥相伍取二陳湯燥濕化痰、健脾滲濕之效。聚四類為百部、紫菀、款冬花，三藥相伍主治肺氣上逆之咳嗽。聚五類為白術(shù)、防風(fēng)、黨參，三藥相伍取自《醫(yī)方類聚》玉屏風(fēng)散益氣固表止汗之意。正如[15]《石室秘錄》云：“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”。聚六類為薏苡仁、黃芪、陳皮，其中黃芪，其味甘、性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、消腫生肌的功效；陳皮、薏苡仁相伍培土生金以杜生痰之源。聚七類為莪術(shù)、牡蠣、浙貝母，三藥相伍共湊散結(jié)消腫、活血化瘀之功效。聚八類為蒲公英、天冬、魚腥草、玄參、夏枯草，出自經(jīng)驗(yàn)方新癥煎[16]，共湊清熱解毒，軟堅(jiān)散結(jié)之功。

韓明向教授認(rèn)為正氣虧虛，痰瘀毒互結(jié)是肺癌發(fā)生的主要病機(jī)，故在肺癌的臨證中首選補(bǔ)虛藥以扶助正氣，在肺癌發(fā)生的任何階段，扶正固本可貫穿始終。張景岳云：“五臟之邪，皆通脾胃”“善治脾胃者，即可安五臟”。因此，其在臨證中選用黃芪、防風(fēng)、陳皮、黨參、白術(shù)等健脾益氣之劑。在藥對(duì)的選用上韓明向教授善用黃芪→防風(fēng)，陳皮→黨參，白術(shù)→防風(fēng)等藥對(duì)健運(yùn)脾胃。在藥物組合的選用中，韓明向教授善用陳皮、黨參、薏苡仁，黃芪、防風(fēng)、白術(shù)，黃芪、太子參、莪術(shù)、陳皮等基本組合補(bǔ)脾益肺、固表止汗。痰、瘀、毒互結(jié)是腫瘤形成的重要病理因素。韓明向教授在診治肺癌患者時(shí)，會(huì)加用活血化瘀、化痰散結(jié)、解毒抗癌之品。在藥對(duì)的選用中，韓明向教授善用浙貝母→牡蠣，白花蛇舌草→半枝蓮，莪術(shù)→魚腥草等藥對(duì)以起化痰軟堅(jiān)、解毒抗癌、活血化瘀之效。根據(jù)三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析及四項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析可知，韓明向教授常用浙貝母、牡蠣、蒲公英，浙貝母、魚腥草、蒲公英，浙貝母、白花蛇舌草、牡蠣，黃芪、太子參、莪術(shù)、浙貝母等基本組合，同樣也是化痰軟堅(jiān)、解毒抗癌、活血化瘀類藥物的組合。由此可見(jiàn)，在肺癌的選方用藥中，要注重補(bǔ)脾益肺、化痰散結(jié)、活血化瘀及解毒抗癌治法的運(yùn)用。

在韓明向教授治療肺癌時(shí)，補(bǔ)虛、化痰軟堅(jiān)、活血祛瘀、解毒抗癌的中藥配伍是不可或缺的，用藥頻數(shù)分析、聚類分析以及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，反映出韓明向教授治療肺癌時(shí)的各種治法傾向。結(jié)合肺癌的病機(jī)特點(diǎn)，可以看出韓明向教授論治肺癌補(bǔ)脾益肺以治其本，化痰、祛瘀、解毒以治其標(biāo)，標(biāo)本兼治則療效明顯。