李新剛

[摘要] 目的 探討母牛分枝桿菌輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病療效及對(duì)患者糖化血紅蛋白與T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法 收集我院2016年3月～2018年4月收治的102例肺結(jié)核合并糖尿病患者作為觀察對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各51例。對(duì)照組采取常規(guī)抗結(jié)核方案聯(lián)合胰島素治療，觀察組則增加母牛分枝桿菌輔助治療，比較兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶轉(zhuǎn)歸及空洞轉(zhuǎn)歸情況，檢測(cè)兩組治療前后糖化血紅蛋白與T淋巴細(xì)胞亞群變化。 結(jié)果 觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞閉合率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，觀察組HbA1c水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 采用母牛分枝桿菌輔助治療能夠有效下調(diào)肺結(jié)核合并糖尿病患者血糖水平，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，改善機(jī)體免疫功能。

[關(guān)鍵詞] 母牛分枝桿菌;胰島素;肺結(jié)核;糖尿病;T淋巴細(xì)胞亞群

糖尿病為臨床上常見(jiàn)的一組代謝性疾病，會(huì)破壞患者機(jī)體免疫機(jī)制，因而極大地增加了患者感染結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)肺結(jié)核的發(fā)生，不僅會(huì)造成肺部結(jié)核感染，還會(huì)侵襲其他臟器[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，相較于非糖尿病患者，糖尿病患者合并肺結(jié)核的發(fā)病率增加3～7倍[2]。若未及時(shí)有效控制糖尿病，會(huì)造成肺結(jié)核的轉(zhuǎn)歸不佳，而若未有效控制肺結(jié)核，亦會(huì)加劇糖代謝紊亂，二者相互影響。早期單純抗結(jié)核治療效果有限，且長(zhǎng)期服用異煙肼等藥物會(huì)造成患者糖耐量下降，加重糖代謝異常，增加低血糖、視神經(jīng)炎等并發(fā)癥的發(fā)生幾率[3]。近年來(lái)，臨床上主張?jiān)诳菇Y(jié)核治療、控制血糖的基礎(chǔ)上預(yù)防性增加免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療，但以往研究多局限于觀察采用免疫調(diào)節(jié)劑治療前后患者自身細(xì)胞免疫功能的改善情況，隨機(jī)對(duì)照有使用及未使用免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)肺結(jié)核合并糖尿病患者痰菌陰轉(zhuǎn)及治療前后血糖、T淋巴細(xì)胞亞群改善結(jié)果的報(bào)道尚少。據(jù)此，本研究重點(diǎn)探討了母牛分枝桿菌輔助治療對(duì)肺結(jié)核合并糖尿病患者糖化血紅蛋白與T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2016年3月～2018年4月收治的102例肺結(jié)核合并糖尿病患者作為觀察對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入的觀察對(duì)象分為觀察組與對(duì)照組，各51例。觀察組中男30例，女21例;年齡35～68歲，平均（46.51±4.04）歲;病程3～15年，平均（8.65±1.89）年。對(duì)照組中男29例，女22例;年齡36～69歲，平均（46.87±4.11）歲;病程3～16年，平均（8.66±1.77）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)X射線、胸部CT、痰涂片、結(jié)核桿菌培養(yǎng)以及T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)等檢查明確診斷為肺結(jié)核，且滿足《肺結(jié)核的診斷與治療》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]中有關(guān)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）無(wú)心、肝、腎等重要臟器功能障礙;（3）知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病者;（2）近1年內(nèi)曾經(jīng)接受過(guò)可能影響免疫功能的方案治療者;（3）妊娠期或哺乳期婦女;（4）合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥者;（5）合并嚴(yán)重感染及惡性腫瘤者;（6）合并矽肺或者艾滋病者。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)抗結(jié)核方案治療，強(qiáng)化期：異煙肼片（重慶華森制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H5002 1270，規(guī)格0.10 g）0.30 g/次，1次/d，口服+利福平膠囊（吉林佳泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22021707，規(guī)格0.15 g））0.45 g/次，1次/d，口服+乙胺丁醇片（安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34024052，規(guī)格0.25 g）0.75 g/次，1次/d，口服+吡嗪酰胺片[重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020517，規(guī)格0.50 g] 0.50 g/次，3次/d，口服。連用2個(gè)月。鞏固期：異煙肼+利福平，用法用量同強(qiáng)化期，連用4個(gè)月。同時(shí)給予胰島素治療，于每晚22：00皮下注射地特胰島素（Novo Nordisk A/S 丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J2014 0106，規(guī)格3 mL：300單位）10～16單位。觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加母牛分枝桿菌（安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010003，規(guī)格22.50 μg）治療，取22.50 μg母牛分枝桿菌充分溶解于滅菌注射用水1 mL中，之后對(duì)患者左右臀部輪換行深部肌肉注射，每隔2周用藥1次。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療程結(jié)束后進(jìn)行細(xì)菌學(xué)及胸部X線檢查，統(tǒng)計(jì)兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶轉(zhuǎn)歸及空洞轉(zhuǎn)歸情況。①以連續(xù)2個(gè)月痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)。②病灶吸收有效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]：全吸：病灶全部吸收;顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶;吸收：病灶吸收<1/2原病灶;不變：病灶未見(jiàn)明顯變化;惡化：病灶擴(kuò)大或播散。有效=全吸+顯吸+吸收。③空洞閉合有效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：閉合：空洞閉合或阻塞閉合;縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2;不變：空洞縮小/增大<原空洞直徑1/2;增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。有效=閉合+縮小。（2）糖化血紅蛋白檢測(cè)：治療前后，采用MQ-2000型糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑盒（上海惠中醫(yī)療科技有限公司），行化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)法檢測(cè)兩組血清糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。（3）T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：治療前后，采集外周靜脈血清5 mL，采用NovoCyte D1040流式細(xì)胞儀（艾森生物有限公司），應(yīng)用單克隆抗體免疫熒光法測(cè)定兩組外周血CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶轉(zhuǎn)歸、空洞轉(zhuǎn)歸情況比較

觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞閉合率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后糖化血紅蛋白水平比較

治療后，兩組HbA1c水平均顯著下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)變化情況比較

治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均提升，CD8+水平均下降，且觀察組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

肺結(jié)核合并糖尿病主要以乏力、盜汗、食欲下降、咳嗽、咳痰、咯血等為主，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。糖尿病患者由于機(jī)體糖代謝異常導(dǎo)致大量代謝產(chǎn)物積累，久而久之造成機(jī)體呈酸性環(huán)境，后者會(huì)抑制免疫器官T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化與擴(kuò)增，造成機(jī)體免疫功能下降，增加繼發(fā)各種感染的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)機(jī)體遭受結(jié)核菌侵入時(shí)，往往因機(jī)體免疫力低而合并肺結(jié)核。有研究證實(shí)，肺結(jié)核會(huì)加劇糖尿病患者糖代謝紊亂程度，糖尿病又可損害機(jī)體免疫功能而阻礙肺結(jié)核的轉(zhuǎn)歸，如此形成惡性循環(huán)，極大的增加了病情復(fù)雜程度及臨床治療難度[7-8]。故在常規(guī)抗結(jié)核治療、采取胰島素控制血糖的同時(shí)需輔以增強(qiáng)免疫治療肺結(jié)核合并糖尿病，目的在于阻斷兩癥之間的惡性循環(huán)，改善病情。

母牛分枝桿菌從母牛的乳腺中分離而來(lái)，含有高濃度Ⅰ型抗原，其為所有分枝桿菌的共同抗原，能夠介導(dǎo)共同性保護(hù)性免疫。此外，母牛分枝桿菌能夠啟動(dòng)輔助T淋巴細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞分泌白介素2（IL-2）、干擾素（IFN-c），繼而激活巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的吞噬作用，殺滅結(jié)核菌[9-10]。同時(shí)，母牛分枝桿菌能夠抑制結(jié)核桿菌感染引起的過(guò)強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)，減輕由此造成的病理?yè)p害，能夠改善細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗菌能力，是臨床上一種良好的雙向免疫調(diào)節(jié)劑。本研究中，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞閉合率分別為92.16%、96.08%、67.86%，均明顯高于對(duì)照組的76.47%、80.39%、37.04%。提示，在常規(guī)抗結(jié)核治療、積極控制血糖的基礎(chǔ)上輔以母牛分枝桿菌治療，能夠有效提升痰菌陰轉(zhuǎn)率、促進(jìn)肺部病灶吸收、修復(fù)空洞創(chuàng)面，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。分析原因?yàn)槟概７种U菌能夠使病態(tài)的異常反應(yīng)逐步恢復(fù)至正常保護(hù)性免疫反應(yīng)，協(xié)助并提升抗結(jié)核藥物療效。

有文獻(xiàn)顯示，長(zhǎng)期將血糖控制在良好水平能夠改善肺結(jié)核合并糖尿病患者的機(jī)體細(xì)胞免疫功能，且理想的血糖水平與免疫功能存在協(xié)同作用[12]。另有研究報(bào)道，相較于血糖控制不佳組，血糖控制佳組的CD4+、CD4+/CD8+水平均較高，且預(yù)后均較滿意[13]。在肺結(jié)核的免疫反應(yīng)過(guò)程中，一般以T淋巴細(xì)胞為主介導(dǎo)，而CD4+、CD8+在此過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。CD4+、CD8+協(xié)同介導(dǎo)機(jī)體結(jié)核分枝桿菌的保護(hù)性免疫，其中CD4+T細(xì)胞在致敏后可促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖，吞噬、殺滅結(jié)核桿菌，因而主要發(fā)揮輔助誘導(dǎo)作用，而CD8+T細(xì)胞會(huì)溶解已吞噬結(jié)核菌的巨噬細(xì)胞。因而一旦CD4+與CD8+比例失調(diào)，會(huì)使結(jié)核分枝桿菌暴露、釋放甚至擴(kuò)散[14]。本研究中，治療后，觀察組HbA1c水平低于對(duì)照組，且CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組。提示，在常規(guī)抗結(jié)核治療、積極控制血糖的基礎(chǔ)上輔以母牛分枝桿菌治療，能夠進(jìn)一步提升血糖控制效果，提高T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫增強(qiáng)作用，有利于促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，該結(jié)果與以往文獻(xiàn)[15]基本類(lèi)似。此外，從安全性考慮，觀察組并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。提示，應(yīng)用母牛分枝桿菌輔助治療安全性較高。

綜上所述，采用母牛分枝桿菌輔助治療能夠有效下調(diào)肺結(jié)核合并糖尿病患者血糖水平，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，改善機(jī)體免疫功能，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹思哲，郭玉琪. 胰島素、利福平聯(lián)合胸腺肽α1治療肺結(jié)核合并糖尿病療效及對(duì)患者CD3+、CD4+、CD8+的影響研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2018，47（9）：1178-1180.

[2] 易恒仲，楊坤云，唐志岡，等. 肺結(jié)核合并糖尿病的篩查及臨床療效分析[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（20）：2887-2889.

[3] 陳子強(qiáng)，石鳳玲. 初治涂陽(yáng)肺結(jié)核合并糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療與短程治療的臨床評(píng)價(jià)[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2016，10（4）：500-503.

[4] 張敦熔. 肺結(jié)核的診斷與治療[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2004：17-20.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）[J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2012，20（1）：1-36.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 臨床治療指南：結(jié)核病分冊(cè)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：64-86.

[7] 韓偉，崔秀琴，李振魁，等. 肺結(jié)核伴糖尿病患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平及意義[J]. 臨床肺科雜志，2018，23（2）：239-241.

[8] 汪敏，鄺浩斌，譚守勇，等. 2型糖尿病合并肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療同時(shí)強(qiáng)化降糖臨床觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2016，56（31）：49-51.

[9] 郭存炳. 耐多藥性肺結(jié)核患者采用母牛分枝桿菌肌注治療對(duì)降低血清VIP、IL-17水平的作用[J]. 臨床醫(yī)學(xué)，2016，36（8）：54-55.

[10] 陸恩詞，朱穎蔚. 肺結(jié)核合并糖尿病患者T淋巴細(xì)胞亞群及紅細(xì)胞免疫功能的變化及意義[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（3）：648-649.

[11] 何婭，潘洪秋，范琳，等. 免疫輔助治療初治肺結(jié)核的研究[J]. 中國(guó)防癆雜志，2017，39（2）：134-139.

[12] 韓慶，巴清云. 血糖水平對(duì)肺結(jié)核合并糖尿病老年患者臨床療效的影響[J]. 江蘇醫(yī)藥，2017，43（7）：517-519.

[13] 張硯，朱凌云，左維澤，等. 2型糖尿病患者結(jié)核分枝桿菌感染糖化血紅蛋白與T 淋巴細(xì)胞亞群的水平變化相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（18）：4119-4121.

[14] 江萬(wàn)航，劉國(guó)標(biāo)，衛(wèi)安娜，等. 免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)肺結(jié)核合并2型糖尿病T細(xì)胞亞群及痰菌陰轉(zhuǎn)的影響[J]. 臨床肺科雜志，2016，21（3）：505-507.

[15] 張曉光，劉會(huì)，付洪義，等. 母牛分枝桿菌聯(lián)合化療方案治療耐多藥肺結(jié)核療效觀察[J]. 國(guó)際呼吸雜志，2015，35（2）：106-108.