劉秀敏

【摘 要】目的：以制劑的釋放度和水楊酸含量為考察指標，對阿司匹林腸溶片的制備及處方工藝進行優(yōu)化。方法：通過單因素試驗考慮了填充劑的種類、粘合劑的用量、崩解劑的種類和用量、穩(wěn)定劑的用量進行考察，確定了最終處方，并測定在四種溶出介質(zhì)中的釋放曲線。結(jié)果：以阿司匹林為主藥，以占片芯24%的乳糖和12%的微晶纖維素為填充劑，以占片芯5%的羧甲基纖維素鈉為崩解劑，以占片芯1%的酒石酸為穩(wěn)定劑，以5%的HPMC溶液為粘合劑，以腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑為包衣材料，制得阿司匹林腸溶片。結(jié)論：該制劑工藝穩(wěn)定，制得阿司匹林腸溶片與原研市售品溶出行為相似，質(zhì)量符合規(guī)定。

【關(guān)鍵詞】阿司匹林；腸溶片；釋放度

【中圖分類號】R971.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2019）06-0-01

阿司匹林又名乙酰水楊酸[1]，屬于非甾體類抗炎藥[2]，具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用[3]， 小劑量阿司匹林可防止腦血栓形成[4]，已在臨床上廣泛應(yīng)用。由于阿司匹林中含有羧基，顯酸性，口服會引起胃腸道不良反應(yīng)，比如上腹不適、惡心、嘔吐等[5]，因此，本研究將阿司匹林制成腸溶衣片，可減少對胃的刺激性，降低藥物的不良反應(yīng)，本研究中阿司匹林腸溶片的規(guī)格為100mg。

材料

ZRS-8G型智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；高效液相色譜儀（戴安公司）；ZPS-D8旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海天九機械制造廠）；BY-400A小型包衣鍋（北京中西遠大科技有限公司）；BS124S分析天平（ 賽多利斯科學(xué)儀器（ 北京） 有限公司）。

阿司匹林原研制劑（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）；阿司匹林（武漢德美凱生物科技有限公司，批號：20180901）；阿司匹林對照品（100113-201706，中國食品藥品檢定研究院，HPLC含量為 99.8% ） ； 水楊酸對照品（批號： 100106-201605，中國食品藥品檢定研究院，HPLC 含量為99.2% ） ；乳糖（ 上海華茂藥業(yè)有限公司）；微晶纖維素（ PH101型，德國JRS公司） ；聚維酮 （ PVP-K30，International SpecialtyProducts Inc.）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，西安悅來醫(yī)藥科技有限公司）；腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑 （ 歐巴代，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa， 德國JRS公司）；淀粉、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、酒石酸和羥丙甲基纖維素（HPMC）均來自安徽山河藥用輔料有限公司。

方法

1.處方單因素篩選

選用片劑常用的輔料，并采用單因素法對填充劑、崩解劑、潤滑劑進行篩選，從而確定適合工業(yè)生產(chǎn)的最佳處方。

1.1 填充劑的選擇

選用片劑常用的輔料淀粉、微晶纖維素、乳糖為填充劑，考察填充劑的種類對片劑溶出度的影響。分別以占片芯24%的微晶纖維素（ PH101）和占片芯12%的淀粉（處方1）、占片芯24%的乳糖和占片芯12%的淀粉（處方2），占片芯24%的乳糖和占片芯12%的微晶纖維素（處方3）為填充劑， 考察填充劑對藥物溶出的影響

1.2 粘合劑的選擇

分別選用2%的PVP溶液、2%的HPMC溶液和5%的HPMC溶液為粘合劑，制備顆粒，考察粘合劑對片劑顆粒的影響。

1.3 崩解劑的選擇

分別選用占片重5%的羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、羧甲基纖維素鈉（CCNa）為崩解劑，全部采用內(nèi)加的方式，考察崩解劑對藥物溶出的影響。

1.4 穩(wěn)定劑用量的選擇

處方中分別不加穩(wěn)定劑、加入占片重0.5%的酒石酸和1%的酒石酸，考察穩(wěn)定劑對片劑穩(wěn)定性的影響。

1.5 制備工藝

將原、輔料分別過100目篩，然后稱取處方量的阿司匹林、稀釋劑、崩解劑和穩(wěn)定劑，按等量遞加法混合均勻，加入處方量的粘合劑，制備成軟材，然后過20目篩制粒，然后于40℃烘2h，壓片。將素片放于包衣鍋中，設(shè)置包衣鍋的溫度為35℃，用腸溶材料包腸溶衣，即得。

2.分析方法

2.1 釋放度測定[6] 色譜條件：采用HPLC法，色譜柱采用C18柱，流動相（乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水）比例為20 ： 5 ： 5 ： 70，檢測波長為 276mn 。

酸中溶出量 取本品，照溶出度與釋放度測定法（第一法），轉(zhuǎn)速為100rpm/min，以 0. 1 mol/L 的鹽酸溶液750m為釋放介質(zhì)，經(jīng)2小時時，取溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過 ，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；精密稱定阿司匹林對照品13mg，置于100ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液，溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液1ml，置于10ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液稀釋至刻度，作為對照品溶液。采用HPLC法測定，計算每片中阿司匹林的溶出量，限度應(yīng)小于阿司匹林標示量的10% .

緩沖液中溶出量 向上述酸中溶出量項下的溶液中加入預(yù)熱好的37℃的磷酸鈉溶液（0. 2mol/L）250ml，混勻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶出液的pH值至6. 8 士 0. 05，分別于5ming，10min，15min， 30min，45min，60min取溶出液10ml，0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液 ；另精密稱取阿司匹林對照品7.2mg，置于100ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液，溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為阿司匹林對照品溶液；另精密稱定水楊酸對照品11mg，置于100ml容量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液0.5ml，置于10ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液稀釋至刻度，作為水楊酸對照品溶液。精密量取供試品溶液、水楊酸對照品、阿司匹林對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法計算每片中阿司匹林和水楊酸的含量，將水楊酸含量乘以1.304后，與阿司匹林含量相加，即得每片緩沖液中釋放量，45min限度為標示量的70%。

2.2 游離水楊酸的含量

取本品10片，研成細粉，精密稱定本品細粉適量 （約相當于阿司匹林0.1g），置100ml量瓶中 ，加1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使阿司匹林溶解，并稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取水楊酸對照品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 1ml，置 10ml量瓶中 ，用冰醋酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。采用HPLC法測定。供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過阿司匹林標示量的1.5%。

結(jié)果與結(jié)論

1. 處方單因素篩選的結(jié)果

1.1 填充劑的影響

比較自制制劑和原研制劑的釋放曲線發(fā)現(xiàn)，處方1和處方2，阿司匹林腸溶片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中45min溶出均低于70%，處方3， 45 min 溶出高于70%。而計算3個處方自制品的 f2值均未達 50，以處方3為填充劑的自制品 f2 值最高，故填充劑選擇乳糖和微晶纖維素。

1.2 粘合劑的影響

以2%的PVP溶液和2%的HPMC溶液為粘合劑時，制備的顆粒細粉較多，片面外觀粗糙；以5%的HPMC溶液為粘合劑時，制備的顆粒流動性和可壓性均有改善，因此選擇5%的HPMC溶液為片劑的粘合劑。

1.3 崩解劑的影響

比較釋放曲線可知，以CMS-Na和CCNa為崩解劑時，阿司匹林腸溶片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中45min溶出均大于70%，且 f2值接近50，而以 L-HPC為崩解劑時，阿司匹林腸溶片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中45min溶出小于70%，考慮 CCNa為進口輔料，成本較高，故選擇國產(chǎn)的CMS-Na為片劑的崩解劑。

1.4 穩(wěn)定劑用量的影響

比較片劑中水楊酸含量可知，處方中不加穩(wěn)定劑和加入占片重0.5%的酒石酸，制備的片劑中水楊酸含量均大于1.5%，而加入占片重1%的酒石酸時，片劑中水楊酸含量為0.2%。因此，選用占片重1%的酒石酸為片劑的穩(wěn)定劑。

1.5 自制制劑與原研制劑在不同溶出介質(zhì)中的釋放曲線的比較

通過比較自制制劑和原研制劑在標準介質(zhì)pH 6. 8 磷酸緩沖液中的釋放曲線，計算

相似因子f2值，阿司匹林的 f 2 值為 75.15，說明了自制品和上市品在標準規(guī)定的釋放介質(zhì)中釋放行為一致。同時比較了自制制劑和原研制劑在水、pH 4.5醋酸緩沖液和pH 6.0磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線，計算相似因子f2 值， f 2值分別為 58.24 、61.25和72.35，故認為自制制劑和原研制劑的釋放行為一致。

3 結(jié)論

我們參照阿司匹林腸溶上市制劑，通過設(shè)計不同處方，篩選了填充劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑的種類和用量，并通過在四種釋放介質(zhì)中的釋放曲線對比，確定了最終的處方，以占片芯24%的乳糖和12%的微晶纖維素為填充劑，以占片芯5%的CMS-Na為崩解劑，以占片芯1%的酒石酸為穩(wěn)定劑，以5%的HPMC為粘合劑，采用濕法制粒的工藝制備，素片外層包腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑制備而成。通過該方法制備的阿司匹林腸溶片表面光潔，穩(wěn)定性好，并且自制樣品和原研樣品的釋放特性一致，表明了阿司匹林腸溶片片處方工藝可行，適合工業(yè)大生產(chǎn)。

參考文獻

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中國藥典2015年版二部。