吳開杰,樊俊杰,賀大林,陳興發(fā),李 磊,王 蓉,梁 華,姚 煜,劉 銳,賈 茜,王玉林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科,2.醫(yī)學(xué)影像科,3.病理科,4.腫瘤內(nèi)科,5.腫瘤放療科,6.核醫(yī)學(xué)科,7.癌癥中心,陜西西安 710061)

1 病例介紹

患者男性,63歲,3個(gè)月前因排尿困難在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查總前列腺特異抗原(total prostate specific antigen,tPSA):49.48 ng/mL,行盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)提示“前列腺癌(Prostate cancer,PCa)并膀胱后緣及右側(cè)精囊腺受侵”；于我院門診行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢“前列腺切面內(nèi)徑46 mm×53 mm×51 mm,體積66 mL,實(shí)質(zhì)內(nèi)探及多個(gè)大小不等不規(guī)則灶狀低回聲”。病理回報(bào)“前列腺穿刺(A1、A2、A3、A4)小條狀前列腺腺癌[Gleason=8(4+4)分]”。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行內(nèi)分泌治療最大雄激素阻斷(maximum androgen blockade,MAB)方案,為求進(jìn)一步診治,現(xiàn)來我院前列腺癌多學(xué)科診治(multi-disciplinary team,MDT)門診就診?；颊呒韧鶡o手術(shù)、外傷史。家族無前列腺癌史。系統(tǒng)回顧無特殊。直腸指檢：前列腺大小約4 cm×3 cm,無壓痛,質(zhì)地較硬,表面尚光滑,未觸及明顯結(jié)節(jié),中央溝存在,退指指套無染血。復(fù)查tPSA:0.952 ng/mL。復(fù)查盆腔MRI:PCa侵犯包膜及雙側(cè)精囊腺,盆腔未見腫大淋巴結(jié),右側(cè)髂骨寡轉(zhuǎn)移。胸片和腹部B超均無明顯異常。全身發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(emission computed Tomography，ECT)骨掃描未見明顯異常。

2 病例討論

2.1 討論問題一該患者前列腺癌診斷明確,內(nèi)分泌治療后盆腔MRI提示右側(cè)髂骨寡轉(zhuǎn)移,而全身骨掃描未提示異常,針對(duì)盆腔MRI(+)而骨掃描(-),接下來需做哪些檢查進(jìn)一步確診有無骨轉(zhuǎn)移以及是否為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)？接下來的治療該如何選擇,是否考慮局部治療(例如前列腺癌根治性切除術(shù)或放療)?

泌尿外科陳興發(fā)：經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺活檢是目前病理確診前列腺癌最為常見的方式,多篇文獻(xiàn)都指出經(jīng)直腸前列腺穿刺時(shí)隨著穿刺針數(shù)的增加可能導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率增加[1-2]。因此,3個(gè)月前該患者來院時(shí)PSA較高,直腸指診及經(jīng)直腸B超均提示前列腺彌漫分布大小不一的結(jié)節(jié),腫瘤組織可能突破外科包膜,因此權(quán)衡利弊后我們僅給予患者4針穿刺,以明確病理。病理結(jié)果確認(rèn)4針均為陽性,前列腺腺癌Gleason 4+4=8分。

影像科王蓉：該患者3個(gè)月前來我院行前列腺穿刺病理確診前列腺癌,現(xiàn)來我院復(fù)查MRI,如圖1所示,T2加權(quán)像顯示前列腺整個(gè)外周帶信號(hào)減低,以右葉為著,右葉可見不規(guī)則更低信號(hào)的結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)后上方靠近基底部突破包膜,同時(shí)雙側(cè)的精囊腺可見到低信號(hào)的腫瘤結(jié)節(jié),冠狀位的抑脂T2加權(quán)像上于右側(cè)的髂骨可見一斑片狀高信號(hào)病灶,考慮骨轉(zhuǎn)移灶,余盆腔骨骼未見異常信號(hào),盆腔未見明確腫大淋巴結(jié),影像學(xué)上TNM分期為T3bN0M1b。

核醫(yī)學(xué)科賈茜：如圖2所示,患者行全身骨顯像可見右側(cè)髖臼上緣處核素欠均勻,復(fù)查局部像右骶髂關(guān)節(jié)上緣和雙側(cè)髖臼上緣均有不對(duì)稱性輕度增濃。由于右骶髂關(guān)節(jié)及雙側(cè)髖臼上緣都屬于關(guān)節(jié)部位,考慮患者年齡較大,退行性病變及骨性關(guān)節(jié)炎等常見骨關(guān)節(jié)病變均可引起這些變化,故僅從骨顯像表現(xiàn)上判斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移不確切。對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移來說,由于腫瘤細(xì)胞侵入部位第一站為骨髓,轉(zhuǎn)移至骨髓后腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增,轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細(xì)胞高水含量與骨髓中脂肪信號(hào)形成強(qiáng)烈對(duì)比,在MRI上可清晰顯示,但如果腫瘤細(xì)胞未侵犯骨皮質(zhì),沒能引起足夠的骨重建、鈣鹽及磷酸鹽沉積時(shí),骨顯像可以出現(xiàn)假陰性的情況。所以,在富含骨髓的骨骼中,對(duì)于早期骨轉(zhuǎn)移病灶,如果僅限于骨髓,未能侵犯骨皮質(zhì)時(shí),MRI的檢出率更高。同時(shí),對(duì)于早期骨掃描無法明確的單發(fā)骨骼病灶,可以根據(jù)病灶部位選擇MRI或計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography,CT)去進(jìn)一步驗(yàn)證及確診,進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。此例患者骨顯像右側(cè)髖臼上緣病灶結(jié)合磁共振表現(xiàn)確認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移灶,而右骶髂關(guān)節(jié)上緣病灶磁共振未見特征性改變,須定期復(fù)查。

泌尿外科李磊：上個(gè)世紀(jì)90年代美國HELLMAN教授等最早提出前列腺癌“寡轉(zhuǎn)移”的概念[3],認(rèn)為“寡轉(zhuǎn)移是介入局限性腫瘤與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的一種疾病狀態(tài)”,這個(gè)時(shí)期腫瘤較為溫和。雖然目前不同學(xué)者以及不同臨床研究對(duì)于寡轉(zhuǎn)移的定義尚不完全一致,但多數(shù)文獻(xiàn)通過比較轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與生存期之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)：≤5個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者與無轉(zhuǎn)移的患者生存期類似,當(dāng)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目5個(gè)之后患者生存期明顯降低[4-5],因此目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為：寡轉(zhuǎn)移是指轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個(gè)的淋巴結(jié)或骨轉(zhuǎn)移狀態(tài),其臨床上仍主要依靠ECT+局部MRI或CT確診[6]。近年來,前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)標(biāo)記的Ga68PET-CT或Tc99SPECT/CT可增加轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性,國內(nèi)復(fù)旦腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用Tc99SPECT/CT可檢測出前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者更多隱匿的轉(zhuǎn)移灶,且其檢出率受PSA倍增時(shí)間影響[7-8]。該患者目前結(jié)合骨掃描及盆腔MRI結(jié)果,右側(cè)髂骨孤立轉(zhuǎn)移灶且僅有1個(gè),寡轉(zhuǎn)移診斷明確。

圖1 2017年6月20日盆腔MRI

泌尿外科吳開杰：有關(guān)寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者是否應(yīng)行局部治療尚存爭議,但CULP等[9]利用美國SEER數(shù)據(jù)庫分析了8 185例PCa資料,發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)和根治性放療顯著改善患者5年總生存率(overall survival,OS)和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival,CSS),根治性手術(shù)5年OS是67.4%,放療為52.6%,而無局部治療的僅為22.5%；三者的5年CSS分別是75.8%、61.3%和48.7%。GRATZKE等[10]分析德國1 538例PCa患者數(shù)據(jù),結(jié)果類似。此外,HEIDENREICH[11]和CHO[12]分別通過對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),行根治性手術(shù)患者與未行手術(shù)患者的5年OS兩項(xiàng)研究分別是91.3%vs.78.9%和69%vs.43%。同時(shí),國內(nèi)外研究表明,轉(zhuǎn)移性PCa以及局限性PCa接受根治術(shù)的手術(shù)安全及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生之間并無差異[11,13]。所以隨著我們對(duì)前列腺解剖認(rèn)識(shí)的深入、手術(shù)技巧的提高、醫(yī)療設(shè)備例如機(jī)器人的發(fā)展,寡轉(zhuǎn)移PCa手術(shù)越來越被接受,對(duì)寡轉(zhuǎn)移PCa患者來說,更趨向于以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合性治療。

圖2 2017年6月19日全身骨掃描

腫瘤放療科劉銳：關(guān)于寡轉(zhuǎn)移性PCa的原發(fā)灶治療上,CHO[12]在一項(xiàng)針對(duì)不同轉(zhuǎn)移程度的PCa患者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),在平均34個(gè)月的隨訪中,接受前列腺區(qū)放療的患者3年總生存率及無生化復(fù)發(fā)率明顯高于未接受放療的患者。并且有研究指出寡轉(zhuǎn)移PCa患者給予局部手術(shù)或放療均能提高患者總生存期,降低腫瘤特異死亡率[14]；其次,有文獻(xiàn)指出給予轉(zhuǎn)移灶立體定向放療具有良好的局部控制率以及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率,部分患者暫不需要進(jìn)行系統(tǒng)治療[15]。根據(jù)影像學(xué)檢查及病理結(jié)果,該患者寡轉(zhuǎn)移PCa診斷明確,可選擇根治性手術(shù)或給予前列腺區(qū)及轉(zhuǎn)移灶區(qū)放療。

病例資料補(bǔ)充：患者于2017年6月22日在全麻下行機(jī)器人輔助腹腔鏡下根治性前列腺切除+雙側(cè)閉孔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理：前列腺腺癌(Gleason 4+5=9分,分級(jí)分組5/5組),伴有導(dǎo)管內(nèi)癌及前列腺外擴(kuò)散和神經(jīng)浸潤。前列腺基底部及尖部切緣未見癌組織。雙側(cè)精囊腺有癌組織浸潤。左閉孔淋巴結(jié)2個(gè),右閉孔淋巴結(jié)1個(gè)未見癌轉(zhuǎn)移,術(shù)后3周拔除尿管,1月后復(fù)查tPSA：0.682 ng/mL。

2.2 討論問題二術(shù)后病理證實(shí)前列腺腺癌,病理分期T3bN0M1b,接下來應(yīng)該進(jìn)行哪些治療？繼續(xù)內(nèi)分泌治療,或是放療？

病理科梁華：如圖3所示,術(shù)后大體標(biāo)本HE染色組織結(jié)構(gòu)回顧：切片中約60%區(qū)域呈篩孔狀或分化不良的腺體及融合的腺體結(jié)構(gòu),約40%區(qū)域呈巢狀、梁索狀及單個(gè)細(xì)胞成片排列。局部區(qū)可見癌細(xì)胞延前列腺大導(dǎo)管蔓延,細(xì)胞異型顯著,周邊細(xì)胞呈珊欄狀排列,傾向于導(dǎo)管內(nèi)癌。免疫組化結(jié)果顯示HCK(部分基底細(xì)胞+)、CK5/6(部分基底細(xì)胞+)、P63(部分基底細(xì)胞+)、Syn(-)、CgA(-)、CD56(-)、P53(中+,50%)、AR(-)、EGFR(弱+,10%),診斷為經(jīng)典型腺泡細(xì)胞癌合并導(dǎo)管內(nèi)癌,Gleason評(píng)分為4+5=9分,國際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology,ISUP)分級(jí)分組為5組,伴有前列腺外侵犯并累及神經(jīng)以及雙側(cè)精囊腺。AJCC病理分期為T3bN0,手術(shù)切緣均為陰性?；颊吒涡g(shù)前曾給予3個(gè)月的內(nèi)分泌新輔助治療,根據(jù)美國Anderson內(nèi)分泌治療分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)列為3組(前列腺腺癌不伴有治療反應(yīng)),表明治療反應(yīng)較差。

圖3 前列腺癌根治術(shù)后病理(HE染色)

泌尿外科賀大林：患者術(shù)后病理診斷為前列腺腺癌合并導(dǎo)管內(nèi)癌,Gleason評(píng)分為4+5,盆腔淋巴結(jié)陰性,侵犯雙側(cè)精囊腺,病理TNM分期為T3bN0M1b,術(shù)后患者恢復(fù)良好,尿控滿意,但PSA術(shù)后復(fù)查降低不明顯,提示手術(shù)預(yù)期效果不佳,建議術(shù)后繼續(xù)行輔助內(nèi)分泌治療。

放療科劉銳：該患者術(shù)后病理分期為T3b,PSA大于0.2 ng/mL,有研究明確提出對(duì)于前列腺癌根治術(shù)后具有高危因素的患者給予輔助放療對(duì)于患者整體生存及無生化復(fù)發(fā)期都有明顯提高[16],對(duì)于是否需要聯(lián)合內(nèi)分泌治療,RTOG9601以及GETUG-AFU16研究都共同指出單藥比卡魯胺或6個(gè)月的去勢治療聯(lián)合放療相較于單一放療會(huì)大大提高患者總生存期及無生化復(fù)發(fā)期[17-18]。因此,建議患者術(shù)后給予盆腔放療聯(lián)合早期內(nèi)分泌治療。

病例資料補(bǔ)充：該患者術(shù)后繼續(xù)給予內(nèi)分泌治療(諾雷得10.8 mg,皮下注射,每3月1次),之后開始前列腺挽救性放療(33次)。放療結(jié)束后復(fù)查tPSA：5.15 ng/mL,復(fù)查盆腔CT“前列腺術(shù)后缺如,局部未見異常腫塊,右側(cè)髂骨骨轉(zhuǎn)移瘤”。復(fù)查全身骨掃描“左肩胛盂、腰3椎體、右骶髂關(guān)節(jié)、右髂骨可見核素濃集,考慮全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤”。

2.3 討論問題三患者前列腺癌根治術(shù)后行內(nèi)分泌聯(lián)合放療,疾病出現(xiàn)快速進(jìn)展,骨轉(zhuǎn)移加重,接下來應(yīng)該采取選擇哪種治療,多西他賽或者阿比特龍？

腫瘤內(nèi)科姚煜：2017年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology,EAU)指南中去勢抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)定義為血清睪酮達(dá)到去勢水平 (<50 ng/dL或1.7 nmol/L)且滿足以下條件之一：①生化復(fù)發(fā)(間隔1周連續(xù)3次PSA升高,兩次增高的幅度超過最低值50%,PSA2 ng/mL)；②放射學(xué)進(jìn)展：出現(xiàn)新的病灶(骨掃描出現(xiàn)2處或以上病灶,或根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST),出現(xiàn)軟組織病灶增大)[19-20]。目前該患者PSA升高,全身出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,提示疾病進(jìn)入轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)階段。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中提出對(duì)于無癥狀或有輕微癥狀,未接受多西他賽化療mCRPC患者可以推薦使用多西他賽、阿比特龍+潑尼松以及恩雜魯胺或Sipuleucel-T,但對(duì)于無癥狀mCRPC患者來說,選擇多西他賽化療還是阿比特龍等新型內(nèi)分泌治療,不僅需要從延長患者生存期考慮,還需要考慮患者的生活質(zhì)量。因此,對(duì)于該例mCRPC患者來說,可根據(jù)患者情況選擇多西他賽化療或阿比特龍等新型內(nèi)分泌制劑。同時(shí),針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶,建議使用雙膦酸鹽延緩骨相關(guān)事件(skeletal-related events,SREs)及病理性骨折的發(fā)生。

病例資料補(bǔ)充：由于患者醫(yī)療報(bào)銷原因,病人選擇加用比卡魯胺150 mg,口服,1次/d。復(fù)查PSA持續(xù)升高,2018年2月復(fù)查tPSA：14.08 ng/mL,患者開始出現(xiàn)腰痛。再次復(fù)查MRI“前列腺癌術(shù)后復(fù)查,手術(shù)殘端未見復(fù)發(fā),盆腔及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大,髂骨、恥骨、坐骨、左側(cè)股骨廣泛骨轉(zhuǎn)移”。全身骨掃描“左肩胛盂、腰3椎體、右骶髂關(guān)節(jié)、右髂骨可見放射性核素增濃影,新發(fā)胸8、9、11及腰1椎體可見核素增高分布影,全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤,與前片相比疾病進(jìn)展”。遂改為多西他賽化療6次,PSA降低不明顯,再次復(fù)查胸部及盆腔CT,如圖4所示“前列腺未見顯示,考慮術(shù)后改變,雙側(cè)腹股溝多發(fā)小淋巴結(jié),與2017年11月22日相比,變化不明顯。雙側(cè)骶骨、髂骨、坐骨、左側(cè)股骨骨轉(zhuǎn)移,較前明顯增大、增多,多個(gè)胸椎骨轉(zhuǎn)移,較前新發(fā)”。全身骨掃描如圖5 “脊柱、肩胛骨、肋骨、四肢骨及骨盆多發(fā)散在不規(guī)則核素濃集,同2018年3月8日相比,部分病灶核素濃集增高,病變范圍擴(kuò)大,數(shù)目增多,考慮全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤,病情進(jìn)展”。

圖4 2018年7月10日胸部及盆腔CT平掃

圖5 2018年7月10日全身骨掃描

2.4 討論問題四患者前列腺癌根治術(shù)+內(nèi)分泌治療+放療+多西他賽化療,疾病仍持續(xù)進(jìn)展,骨轉(zhuǎn)移加重。針對(duì)快速進(jìn)展患者,還需要考慮什么問題？是否需要行基因檢測？

泌尿外科賀大林：該病例特點(diǎn)為寡轉(zhuǎn)移前列腺癌行根治術(shù),并在術(shù)前行新輔助內(nèi)分泌治療,術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療+挽救性放療,但是之后疾病控制不理想,出現(xiàn)了快速進(jìn)展。在嘗試過改良內(nèi)分泌治療以及多西他賽化療后疾病仍繼續(xù)進(jìn)展,原因除了考慮該患者病理等高危因素外,不能忽視基因突變的可能。對(duì)于PCa基因檢測的作用,2018年《European Urollogy》雜志發(fā)表評(píng)述,基因檢測除了可以預(yù)測人群中PCa發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測穿刺陽性概率以減少不必要穿刺、區(qū)分PCa低、中、高危指導(dǎo)輔助治療等作用外,應(yīng)重視其可預(yù)測mCRPC患者對(duì)治療反應(yīng),特別是有關(guān)ARv7、BRCA1/2、dMMR、MSI-H等基因的檢測[21-22]。因此,該患者主張采取基因測序并且根據(jù)測序結(jié)果選擇后續(xù)治療。

病例資料補(bǔ)充：該患者采用上海仁東醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所的普晟泰TM前列腺癌精準(zhǔn)診療50基因檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者DNA修復(fù)基因FANCA突變。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在前列腺癌全外顯子測序中發(fā)現(xiàn)有FANCA突變,該基因位于16號(hào)染色體,突變率在局限性PCa和CRPC中不足6%,但其缺失可增強(qiáng)前列腺癌22RV1細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性,亦可增強(qiáng)前列腺癌人源移植瘤細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼的敏感性[23-24]。因此推薦患者治療上聯(lián)合順鉑化療或口服奧拉帕尼。最終患者選擇多西他賽聯(lián)合順鉑化療+口服阿比特龍,目前治療效果良好,病情穩(wěn)定,PSA較前未見明顯升高。

3 總 結(jié)

年輕的寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者可選擇積極的前列腺及轉(zhuǎn)移灶局部治療,重視以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療。同時(shí),需要我們重視病理中高分級(jí)成分、導(dǎo)管內(nèi)癌成分,以便識(shí)別快速進(jìn)展的PCa患者。此外,我們應(yīng)該警惕是否存在基因變異并應(yīng)該早期行基因檢測,給予患者相應(yīng)精準(zhǔn)的治療方案以延長患者生存期以及改善患者預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量。