張景波,韓 博,安瑞華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,黑龍江哈爾濱 150006)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)2018年膀胱癌新發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別是81 190人和17 240人[1]。近年來(lái),我國(guó)膀胱癌的發(fā)病率和死亡率也呈上升趨勢(shì)[2]。在初發(fā)膀胱癌的患者中,非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)占75%[3]。在對(duì)NMIBC患者的管理中,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展是重要的臨床終點(diǎn)[3-4]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白和高球蛋白均能反映機(jī)體的慢性炎癥,而慢性炎癥可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展[5],因此我們認(rèn)為低白蛋白/球蛋白比值(albumin/globulin ratio,AGR)可能與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前低AGR對(duì)多種惡性腫瘤包括接受根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[6-9]。然而截止目前,關(guān)于AGR與NMIBC預(yù)后關(guān)系的研究還較少。因此,本研究的主要目的是探討術(shù)前AGR能否作為NMIBC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2012年1月至2015年1月在我院泌尿外科新確診為膀胱癌并行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)的219例患者的臨床資料。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診并接受手術(shù)治療；②術(shù)后病理證實(shí)為NMIBC；③術(shù)前無(wú)急慢性肝炎、自身免疫性疾病及免疫抑制劑治療史；④術(shù)前無(wú)慢性肺炎等其他慢性炎癥病史；⑤術(shù)前無(wú)其他惡性腫瘤病史；⑥采血前未進(jìn)行過(guò)放療、化療等任何腫瘤治療措施；⑦病歷資料完整。

由病歷獲得患者一般資料,術(shù)前及術(shù)中膀胱鏡檢查獲得腫瘤數(shù)量、直徑；術(shù)前1周內(nèi)采血獲得AGR；術(shù)后病理獲得腫瘤分級(jí)與分期,腫瘤分級(jí)與分期以WHO 2004分級(jí)法和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)2009年第7版TNM分期法為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法與隨訪本研究中所有患者均于術(shù)中將腫瘤組織完全切除并暴露出正常膀胱肌層組織,術(shù)后均常規(guī)行膀胱灌注化療,藥物選擇吉西他濱1 000 mg(術(shù)后24 h內(nèi)完成第1次,之后每周1次,連續(xù)10次,后改為每月1次,連續(xù)10次)。

術(shù)后前2年每3月隨訪1次,第3年開(kāi)始每6月隨訪1次,第5年之后每年隨訪1次。本研究采用門診隨訪、電話隨訪等方式。對(duì)低危NMIBC及拒絕膀胱鏡檢查的患者,可行泌尿系彩超檢查作為替代[10]。通過(guò)隨訪獲得患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)及無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。RFS為首次確診至術(shù)后首次復(fù)發(fā)或患者死亡的時(shí)間。PFS為首次確診至術(shù)后首次進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的時(shí)間或患者死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)確定AGR的截?cái)嘀?；采用?檢驗(yàn)及Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)比分析兩組患者的臨床病理特征；使用Kaplan-Meier生存分析評(píng)估患者生存情況,并采用Log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)；使用Cox回歸模型進(jìn)行單變量及多變量生存分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 確定AGR的最佳截?cái)嘀翟谥形粫r(shí)間為52個(gè)月(9～73個(gè)月)的隨訪過(guò)程中,有74例(33.8%)患者至少發(fā)生一次腫瘤復(fù)發(fā),15例(6.8%)患者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌,7例(3.2%)患者死亡。我們?yōu)榇_定最佳截?cái)嘀邓玫腞OC曲線見(jiàn)圖1,曲線下面積為0.706(95%CI：0.635～0.778,P<0.001),根據(jù)約登指數(shù)求得最佳截?cái)嘀禐?.56。根據(jù)截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈虯GR組(AGR<1.56)和高AGR組(AGR≥1.56)。其中,低AGR組患者100例(45.7%),高AGR組患者119例(54.3%)。

圖1 AGR對(duì)NMIBC患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線

2.2 患者的基本臨床病理特征統(tǒng)計(jì)顯示(表1),除了年齡,低AGR組(AGR<1.56)和高AGR組(AGR≥1.56)相比,在性別、吸煙狀況、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)和分期等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,低AGR組患者年齡顯著大于高AGR組(P=0.006)。

表1 兩組患者的基本臨床病理特征[例(%)]

AGR：白蛋白/球蛋白比值。

2.3 術(shù)前AGR與患者生存情況的關(guān)系用Kaplan-Meier繪制生存曲線(圖2),并用Log-rank檢驗(yàn),顯示低AGR和高AGR組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為(47.9±5.1)%和(76.7±4.2)%,5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為(80±4.8)%和(95.3±2.4)%,兩組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)進(jìn)展生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

2.4 影響預(yù)后的單變量和多變量分析

2.4.1與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的因素 將各項(xiàng)指標(biāo)納入單變量分析(表2)顯示,年齡(P=0.025)、腫瘤直徑(P=0.006)和AGR(P<0.001)與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。將以上變量納入多因素生存分析(表2)顯示,腫瘤直徑(P=0.013)和AGR(P<0.001)是NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

圖2Kaplan-Meier基于術(shù)前AGR的生存曲線

A：無(wú)復(fù)發(fā)生存率；B：無(wú)進(jìn)展生存率。

表2 與復(fù)發(fā)及進(jìn)展相關(guān)的單變量和多變量分析

指標(biāo)與復(fù)發(fā)相關(guān)的分析單變量HR(95%CI)P值多變量HR(95%CI)P值與進(jìn)展相關(guān)的分析單變量HR(95%CI)P值多變量HR(95%CI)P值年齡(歲) <6011 ≥601.681(1.067～2.65)0.0250.1632.974(1.096～8.07)0.0320.236性別 女11 男1.016(0.588～1.756)0.9551.707(0.504～5.782)0.39吸煙情況 否11 是0.957(0.597～1.534)0.8560.827(0.346～1.975)0.669腫瘤直徑(cm) <31111 ≥32.098(1.236～3.56)0.0061.956(1.152～3.322)0.0135.69(2.381～13.593)<0.0013.616(1.474～8.87)0.005腫瘤數(shù)量 單發(fā)11 多發(fā)0.8(0.511～1.253)0.330.488(0.191～1.247)0.134腫瘤分級(jí) 低級(jí)別111 高級(jí)別0.853(0.532～1.368)0.514.773(1.898～12.001)0.0014.655(1.775～12.209)0.002腫瘤分期 Ta/is111 T11.333(0.829～2.142)0.2364.166(1.738～9.987)0.0014.367(1.751～10.887)0.002AGR值 ≥1.561111 <1.563.597(2.26～5.727)<0.0013.524(2.212～5.614)<0.0013.523(1.378～9.008)0.0094.825(1.78～13.084)0.002

AGR：白蛋白球蛋白比值；HR：相對(duì)危險(xiǎn)度；95%CI：95%置信區(qū)間。

2.4.2與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的因素 將各項(xiàng)指標(biāo)納入單變量分析(表2)顯示,年齡(P=0.032)、腫瘤直徑(P<0.001)、腫瘤分級(jí)(P=0.001)、腫瘤分期(P=0.001)和AGR(P=0.009)與進(jìn)展顯著相關(guān)。將以上變量納入多因素生存分析(表2)顯示,腫瘤直徑(P=0.005)、腫瘤分級(jí)(P=0.002)、腫瘤分期(P=0.002)和AGR(P=0.002)是NMIBC患者術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤,近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率也逐年上升。TURBT加術(shù)后膀胱灌注是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式,手術(shù)效果較好,但NMIBC生物學(xué)特點(diǎn)為多中心性發(fā)生,術(shù)后易于復(fù)發(fā)和進(jìn)展,因此尋找可以預(yù)測(cè)NMIBC患者預(yù)后的參考指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床有著重要意義。

自1863年VIRCHOW首次觀察到腫瘤組織中存在白細(xì)胞浸潤(rùn),越來(lái)越多的研究已深入探究炎癥與惡性腫瘤發(fā)生的潛在聯(lián)系。目前研究認(rèn)為,腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用[5,11]。可見(jiàn),炎癥反應(yīng)與膀胱癌的增殖及侵襲也相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體某些血清炎性標(biāo)志物,如血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等的水平都與膀胱癌的預(yù)后有關(guān)[12-13]。

白蛋白和球蛋白都是人體血清蛋白的主要成分,近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)白蛋白的降低和球蛋白的升高都可以反映機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)[14-15]。而AGR作為兩項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)合,對(duì)炎癥反應(yīng)的反映程度更加敏感。SUH等[16]在一項(xiàng)涉及26 974名健康成年人的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),低AGR是癌癥發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。LIU等[9]發(fā)現(xiàn)對(duì)于行根治性膀胱切除術(shù)的患者,低水平的AGR(AGR<1.6)是影響RFS和腫瘤特異生存期(cancer-specific survival,CSS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。NIWA等[17]報(bào)告認(rèn)為,對(duì)于NMIBC患者,AGR是腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在本研究中,我們?cè)敿?xì)分析了NMIBC患者術(shù)前AGR與RFS及PFS之間的聯(lián)系,繪制了生存曲線,并運(yùn)用單變量及多變量分析評(píng)價(jià)AGR對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究表明低AGR與高AGR組在性別、吸煙狀況、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)和分期等方面均無(wú)差異(P0.05),在年齡方面有明顯差異,低AGR組患者年齡較大(P<0.05)。這可能與高齡患者普遍營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差,白蛋白水平較低有關(guān)。單變量分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤直徑和AGR與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P<0.05),為避免年齡對(duì)AGR預(yù)測(cè)價(jià)值的干擾,我們將這3個(gè)變量納入多變量分析,顯示腫瘤直徑(P=0.013)和AGR(P<0.001)是NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),即對(duì)于NMIBC患者,AGR值越低,腫瘤直徑越大,RFS越低,并與年齡無(wú)關(guān)(P0.05)。

同時(shí),單變量分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期和AGR與腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)(P<0.05)。為避免相關(guān)因素之間的干擾,我們將這5個(gè)變量納入多變量分析,顯示腫瘤直徑(P=0.005)、腫瘤分級(jí)(P=0.002)、腫瘤分期(P=0.002)和AGR(P=0.002)是NMIBC患者術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),與年齡無(wú)關(guān)(P0.05)。即對(duì)于NMIBC患者,腫瘤直徑越大、病理級(jí)別越高、AGR越低,PFS越低；而T1期患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比Ta/is期患者要高,這些結(jié)論均與前人研究及相關(guān)指南相一致[18]。于此同時(shí),在本研究中,并未發(fā)現(xiàn)吸煙狀況與腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展之間的相關(guān)性,與毛士玉等[19]的研究不一致,可能與本研究樣本量較少、病史不完全準(zhǔn)確有關(guān)。

綜上所述,我們通過(guò)回顧性分析219例NMIBC患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),術(shù)前低AGR是接受TURBT的NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。與高AGR患者相比,低AGR患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加3.52倍,發(fā)生腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加4.82倍。作為一個(gè)簡(jiǎn)便且低廉的檢查,AGR將有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生評(píng)估術(shù)前高危患者以及實(shí)施個(gè)體化的治療。同時(shí),也說(shuō)明抗炎治療可能是NMIBC的合適治療選擇,特別是對(duì)于術(shù)前AGR<1.56的患者。當(dāng)然,我們的研究仍有局限性。首先,這是一個(gè)單中心、小樣本的回顧性研究；其次,研究缺乏特定的炎癥標(biāo)志物,如CRP和細(xì)胞因子等水平的測(cè)量。因此仍需要進(jìn)一步的多中心、大樣本、前瞻性研究,來(lái)評(píng)估AGR對(duì)NMIBC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。