韓佳杞，佘龍江，姚林利，黃進

（中南大學湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長沙 410008）

中國在2016年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2009—2011年我國胃癌的發(fā)病率為679.1（1/10萬），男性高于女性，居惡性腫瘤發(fā)病率第2位[1-2]。大多胃癌的患者早期癥狀不明顯，一經(jīng)確診大都處于中晚期。對于II期及III期的患者，即使經(jīng)過D2手術切除及輔助治療后，復發(fā)轉移風險依然很高[3-5]。

納武利尤單抗是一種人IgG4單克隆抗體，可以阻斷PD-1與其配體PD-L1結合，恢復T細胞活化及產(chǎn)生細胞因子的功能，進而達到抗腫瘤的作用[6]，已被證實在非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、黑色素瘤等多種癌癥中有良好效果[7-12]。近期，納武利尤單抗對比安慰劑在化療失敗后的晚期進展期胃癌患者中的隨機雙盲III期臨床試驗ATTRACTION-2數(shù)據(jù)證實，與安慰劑（生理鹽水）相比，納武利尤單抗的中位總生存（OS）時間延長1.12個月、中位無進展生存（PFS）時間延長0.16個月，均優(yōu)于安慰劑組[13]?；谶@項實驗的結果，納武利尤單抗在日本被批準用于化療后進展的、不可切除的晚期復發(fā)性胃癌。

2018年6月15日，納武利尤單抗在中國獲得了國家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）的批準上市，然而，盡管納武利尤單抗為晚期胃癌患者帶來更長的生存獲益，其高昂的價格也對患者家庭及社會造成了極大的經(jīng)濟負擔，如何合理有效地使用有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源是納武利尤單抗上市后亟待解決的問題。對其進行藥物經(jīng)濟學評價將成為上市后續(xù)患者援助項目（Patient Assistance Program，PAP）、醫(yī)療決策等參考的重要手段[14-15]。因此，本研究將從中國醫(yī)療保障角度出發(fā)，以經(jīng)濟學為理論基礎，構建Markov模型評價納武利尤單抗在化療失敗的進展期晚期胃癌患者中的成本效果性。

1 資料與方法

1.1 患者及分組

患者來源于以亞洲人群為主要研究對象的ATTRACTION-2臨床試驗[13]。試驗隨機將符合條件的493例患者隨機分為兩組，分別接受納武利尤單抗治療和安慰劑（生理鹽水）治療（納武利尤單抗組330例，安慰劑組163例）：每2周接受3 mg/kg的納武利尤單抗或相同劑量的安慰劑治療，每6周視為1個治療周期，直至病情進展。根據(jù)RECIST 1.1標準在每個治療周期進行1次CT或MRI檢查進行療效評估。兩種組進展后的治療方案根據(jù)ATTRACTION-2臨床試驗數(shù)據(jù)進行模擬，療效及不良反應的評估是按照每兩個治療周期進行1次CT或MRI檢查。

1.2 模型結構

運用TreeAge Pro 2011軟件建立Markov模型，用來模擬晚期胃癌患者的疾病發(fā)展過程。模型分為納武利尤單抗及安慰劑兩個治療組，并根據(jù)PD-L1的表達分亞組進行分析：PD-L1表達≥1%的患者定義為PD-L1陽性組；PD-L1表達＜1%的患者定義為PD-L1陰性組。分析每組的總成本值，生命年（life years，LY）以及質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life years，QALY），計算出組間的成本差異（ΔC）以及效用值的差異ΔE，從而根據(jù)公式最終計算得到增量成本效果比值（incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ICER=ΔC/ΔE）。

根據(jù)晚期胃癌的疾病進展規(guī)律，將患者的疾病劃分為3個狀態(tài)，分別為PFS狀態(tài)，進展（PD）狀態(tài)以及死亡狀態(tài)（圖1）。綜合考慮給藥時間、治療周期以及療效評估的時間，將模型的周期定為6周，總模擬時間長度為10年，以確保所有患者在模型運行結束后大都處于死亡狀態(tài)，從而模擬晚期胃癌疾病進展的全過程。

1.3 轉移概率的計算

模擬各狀態(tài)之間的轉移概率所用的生存曲線來自ATTRACTION-2臨床試驗數(shù)據(jù)并通過數(shù)學模型擬合的方式對其進行模擬及擴展。首先，運用取點軟件Get Data Graph Digitizer（Version 2.25）對臨床試驗中Kaplan-Meier生存曲線進行取點，然后將其運用于胃癌生存模型的模擬中。采用Weibull分布對晚期胃癌患者進行生存模擬，因為其具有靈活性，被廣泛的應用于癌癥的生存模型的模擬中。參考Hoyle等[16]的研究，運用R軟件來實現(xiàn)對臨床試驗中所有生存曲線的Weibull擬合，得到兩個參數(shù)Shape（γ）和Scale（λ）（表1），并基于這兩個參數(shù)得到轉移概率。具體方法如下：如果將t周期的OS設為S（t），那么可將特定的t周期的死亡轉移概率（M）表示為：那么，S（t）又可以表示為：S（t）=exp（-λtγ）（λ＞0；γ＞0）。最終，可以在Markov模型中將每個周期的死亡轉移概率表示為：1-exp[Scale*（_stage）^Shape-Scale*（_stage+1）^Shape]（_stage表示Markov周期）。用同樣的方法，可以分別對兩治療組的PFS曲線進行Weibull擬合。

圖1 模擬晚期胃癌的疾病進展過程的Markov模型Figure1 Markov model illustrating the development process of advanced gastric cancer

表1 兩種治療方式PFS曲線以及OS曲線Weibull模擬的參數(shù)Table1 Parameters of Weibull simulation for PSF and OS curves of the two treatment methods

1.4 成本和效用值

本研究中國醫(yī)療保障的角度出發(fā)，計算直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本主要包括藥品的費用、給藥成本、不良反應的處理以及相關檢查的成本。給藥的方案參考臨床試驗數(shù)據(jù)，參照中國人的平均體質(zhì)量60 kg來計算給藥的劑量。納武利尤單抗的價格采用在中國上市的價格。不良反應的成本引用自Chongqing等[17]發(fā)表的基于中國角度出發(fā)的成本效果分析的文章。不良反應的發(fā)生率引用臨床試驗的數(shù)據(jù)，且僅計算了3級以及3級以上的嚴重的需要住院處理的不良反應（表2）[18]。隨訪的費用包括CT或MRI及實驗室檢查的費用，隨訪的方案為每6周進行1次CT或MRI檢查，共10次，之后每12周進行1次檢查直至病情進展。實驗室檢查為每個給藥周期1次。其費用均來源于國內(nèi)大型三甲醫(yī)院。進展后的用藥方案及隨訪方案均引用臨床試驗的數(shù)據(jù)。

晚期胃癌PFS及PD狀態(tài)的效用值分別為0.797和0.577，數(shù)據(jù)參考Chen等[19]已經(jīng)發(fā)表的文章（表2）。根據(jù)中國藥物經(jīng)濟學指南采用3%的貼現(xiàn)率；意愿支付值（WTP）為3倍的人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）值（178980元），人均GDP的值來自國家統(tǒng)計局發(fā)表的2017年的數(shù)據(jù)為59660元（8836美元）[20]。

表2 成本、效用值以及不良反應發(fā)生率的參數(shù)值及其分布Table2 Values and distributions of costs,utilities and risks of adverse events

1.5 敏感度分析

模型的穩(wěn)定性通過一元敏感度和概率敏感度來檢驗。一元敏感度分析比較13個參數(shù)，其結果用龍卷風圖表示。概率敏感度分析將各參數(shù)在所建立的模型中以蒙托卡羅模擬的方法將模型運行1000次。結果以散點圖和成本效果可接受曲線的形式表示。敏感度分析所用到的參數(shù)變化范圍及特征分布見表2。

2 結 果

2.1 基線結果

在Markov模型運行10年后顯示，納武利尤單抗組以及安慰劑組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)。在基線結果中統(tǒng)計并展示了兩種治療方案及根據(jù)PD-L1的表達狀態(tài)分類的亞組在無進展及進展狀態(tài)的成本、總成本、LY、QALY、增量成本值、增量效果值以及ICER，結果顯示在表格中（表3）。對于PD-L1陽性的患者，接受納武利尤單抗治療總體的健康產(chǎn)出值為0.357 QALY（0.526 LY），總成本為221171元；接受安慰劑治療的患者總體的健康產(chǎn)值為0.251 QALY（0.368 LY），總成本為40866元，由此得到納武利尤單抗組相比安慰劑組的ICER值為1700991元/QALY。對于PD-L1陰性的患者，接受納武利尤單抗治療總體的健康產(chǎn)出值為0.545 QALY（0.845 LY），總成本為333195元；接受安慰劑治療的患者總體的健康產(chǎn)出值為0.403 QALY（0.63 LY），總成本為90285元，由此得到納武利尤單抗組相比安慰劑組的ICER值為1710634元/QALY。

表3 基線結果Table3 Baseline results

2.2 敏感度分析結果

一元敏感度分析的結果用龍卷風圖的形式表示（圖2）。從圖中可以看出，納武利尤單抗的價格是對結果ICER值影響最大的變量；PD-L1陽性組中（圖2A），當使用納武利尤單抗治療2周的價格在14753.6～22130.4元范圍變化時，ICER值隨之在1388949～2018025元/QALY的范圍變化；同時PD-L1陰性組中（圖2B），當使用納武利尤單抗治療2周的價格在14753.6～22130.4元范圍變化時，ICER值隨之在1388204～2033049元/QALY的范圍變化。此外，PD狀態(tài)的效用值、PFS狀態(tài)的效用值均為對結果影響較大的參數(shù)。但各項參數(shù)在規(guī)定的范圍內(nèi)波動時，其ICER值始終大于WTP（178980元）。

圖2 一元敏感度分析龍卷風圖 A：PD-L1陽性組；B：PD-L1陰性組Figure2 Tornado diagram of one-way sensitivity analysis A: PD-L1 positive group; B: PD-L1 negative group

概率敏感度分析散點圖顯示，所有的點所代表的ICER值均高于WTP值，無論對于PD-L1陽性還是PD-L1陰性的患者，使用納武利尤單抗治療均不具有成本效果性（圖3）。從概率敏感度分析可接受曲線圖中可以看出，PD-L1陽性組中，當WTP＞1691500元時，納武利尤單抗相比安慰劑是更具有成本效果性的（圖4A）；在PD-L1陰性組中，當WTP＞1789800元時，納武利尤單抗相比安慰劑更具有成本效果性（圖4B）。

圖3 概率敏感度分析結果圖（斜虛線代表中國的WTP值；橢圓表示95%的范圍） A：PD-L1陽性組；B：PD-L1陰性組Figure3 The results of probabilistic sensitivity analysis (the diagonal dotted line representing the WTP threshold in China; the ellipses representing the range of 95% distribution) A: PD-L1 positive group; B: PD-L1 negative group

圖4 成本效果的可接受曲線圖，在不同的WTP值下的優(yōu)勢策略 A：PD-L1陽性組；B：PD-L1陰性組Figure4 Acceptability curves of cost-effectiveness,and dominant strategy at different WTP thresholds A: PD-L1 positive group;B: PD-L1 negative group

3 討 論

胃癌在我國發(fā)病率高，目前胃癌的早期診斷率平均只有10%左右，致使我國進展期、晚期胃癌患者比例大[21-23]。然而由于晚期胃癌預后相對較差，療效欠佳，加之高昂的醫(yī)療費用，已發(fā)表的文獻顯示許多新藥物在沒有醫(yī)保報銷和慈善援助的情況下幾乎沒有成本效果性[24-25]。Chen等[19]結合中國的國情進行了阿帕替尼在晚期胃癌患者中的成本效果分析研究，結果顯示阿帕替尼不具有成本效果性：ICER=90154美元/QALY；WTP=23700美元/QALY。隨即，阿帕替尼在中國開展了相應的PAP，Bai等[26]考慮了阿帕替尼的援助計劃后研究結果表明阿帕替尼具有成本效果性：ICER=21132美元/QALY；WTP=22200美元/QALY。

今年，納武利尤單抗率先通過了CFDA的批準成為中國大陸地區(qū)第一個獲批的免疫治療藥物，上市后的售價也是遠遠低于美國、香港及日本地區(qū)。然而，結合中國的國情，免疫治療仍然給患者及社會資源帶來了一定的負擔。為了提高納武利尤單抗在中國上市后的可及性、公平性，使其發(fā)揮更大的社會價值，改善醫(yī)藥衛(wèi)生資源的配置效率，為臨床醫(yī)生的決策提供參考，筆者規(guī)范的使用藥物經(jīng)濟學評價的方法，從中國的國情出發(fā)來評價納武利尤單抗的成本效果性。

本研究建立了一個基于ATTRACTION-2臨床實驗數(shù)據(jù)的Markov模型來模擬晚期胃癌患者疾病的整個過程，通過輸入成本、效果等參數(shù)運算得出納武利尤單抗對比安慰劑的成本效果性。根據(jù)臨床試驗的設計及PD-L1表達量對其進行亞組分析。從模型運行的基線結果看，PD-L1陽性患者中，納武利尤單抗的治療增加了0.106 QALY的健康產(chǎn)出，但同時增加了180305元的經(jīng)濟負擔；PD-L1陰性患者中，納武利尤單抗的治療增加了0.142 QALY的健康產(chǎn)出，同時增加242910元的經(jīng)濟負擔，得出兩個亞組的ICER值差別并不大。換句話說，PD-L1是否陽性并不是影響其成本效果性的主要原因。此外，基線結果提示PD-L1陽性的兩組患者的健康產(chǎn)出均低于PD-L1陰性組，且與臨床試驗數(shù)據(jù)相吻合，進一步驗證了模型的準確性。結合臨床試驗的結果可以得出PD-L1的高表達可能提示預后相對較差，但對于納武利尤單抗療效的影響較小，因此FDA批準納武利尤單抗應用于化療失敗的進展期晚期胃癌患者時，沒有限定PD-L1陽性的條件。

一元敏感度分析的結果表明，兩個亞組中，影響模型運算結果的最主要的因素是納武利尤單抗藥物的價格。但是在每一個變量的變化范圍內(nèi)，ICER值均高于WTP值，對最終的結論并沒有影響，這也證明了本研究模型的穩(wěn)定性。納武利尤單抗藥物的成本遠遠高于安慰劑，是導致其不具有成本效果性的主要原因。既往研究[26]表明阿帕替尼的PAP使患者所負擔的藥物成本降低，從而使其具有了一定的經(jīng)濟性優(yōu)勢。同樣的，納武利尤單抗在中國上市后也可以通過積極實施PAP，納入醫(yī)保報銷等措施來降低患者的經(jīng)濟負擔，從而增加納武利尤單抗的推廣率及經(jīng)濟性。概率敏感度分析得到的可接受曲線提示基于當前的中國基本國情即WTP值為178980元時，納武利尤單抗是沒有成本效果性的。但是，少數(shù)經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)以及少數(shù)高收入人群的意愿支付值高于平均水平，為了獲得更佳的治療療效，也推薦其使用納武利尤單抗進行治療。

本研究也存在一些局限性。首先，與大多數(shù)的成本效果研究一樣，本研究基于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)進行建模，而不是前瞻性的收集數(shù)據(jù)，然而，這種方法的好處是數(shù)據(jù)量大且規(guī)范性適用性更優(yōu)。第二，本模型中應用的健康效用估計雖然來源于以前發(fā)表的晚期胃癌藥物經(jīng)濟模型，但仍有可能無法準確的反映當前模型中的假設人群。第三，雖然盡可能準確的模擬真實的臨床情況，但仍無法全面的模擬。免疫治療的療效評估也存在一定特殊性，假性進展、新發(fā)病灶、延期效應等都是免疫治療的特殊現(xiàn)象，而ATTRACTION-2試驗采用的仍是實體瘤常用的RECIST標準，或許會對結果有一定的影響。最后，在本研究中沒有納入腫瘤突變負荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的狀態(tài)和檢測，主要是因為缺乏相關的研究數(shù)據(jù)，而且對于這類檢測以及狀態(tài)對納武利尤單抗療效的影響缺乏統(tǒng)一的標準。隨著相關研究的深入，后續(xù)的研究也會將更多影響因素納入構建模型。