原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一類起病隱匿、逐步進展的膽汁淤積性肝病。炎性反應(yīng)累及肝內(nèi)外膽管，引起膽管硬化、阻塞及結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致慢性膽汁淤積、膽管纖維化，最終可進展為肝硬化和肝功能衰竭。發(fā)病年齡高峰為40歲，患者多為男性(男女比例為2︰1)，合并炎癥性腸病(IBD)的比例因地區(qū)及人種不同而差異較大，不伴有潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的患者中女性較多。目前PSC的發(fā)病機制尚未闡明，且尚無被批準的、較為成熟的治療方案。熊去氧膽酸(UDCA)被用作經(jīng)驗性治療藥物，進展至肝硬化失代償期者可考慮肝移植。PSC的自然病程差異很大，在缺乏有效藥物治療的情況下，疾病從確診發(fā)展至肝移植或死亡的中位生存期為12～18年，有癥狀的患者在隨訪6年后合并肝衰竭、膽管癌等的比例高達41%[1]。對于進展為終末期肝病或嚴重并發(fā)癥的患者，肝移植是唯一有效的治療方法。因此，準確判斷PSC的預(yù)后十分必要，以更好地指導(dǎo)制定診療計劃、優(yōu)化醫(yī)療資源分配。

1 基于多因素回歸分析建立的PSC預(yù)后模型

早期用于預(yù)測PSC預(yù)后的單因素存在特異度低、不能反映生存期結(jié)果變化的缺點，故目前采用多因素回歸分析(多為COX比例風(fēng)險回歸分析)來評估PSC的自然病程。目前已建立了11個PSC預(yù)后模型，其中被證明具有外部效度的共4個。見表1。

1.1 傳統(tǒng)PSC預(yù)后模型

Mayo風(fēng)險評分是首個PSC預(yù)后模型，由Wiesner等[2]于1989年提出，預(yù)測變量包括患者年齡、肝臟組織學(xué)分期、血清總膽紅素水平、血紅蛋白(Hb)水平、IBD史。根據(jù)以上變量計算出危險評分，進而將患者分為低、中、高危組，構(gòu)建生存曲線。其后Farrant等[3]建立了新的預(yù)后模型，認為堿性磷酸酯酶(ALP)水平最具有顯著性意義(RR=14.28)。經(jīng)單因素分析，認為Mayo風(fēng)險評分所納入的Hb水平、IBD史與預(yù)后無關(guān)，并用肝臟組織學(xué)分期替代血清總膽紅素水平。以上差異可能與兩個模型的隊列觀察起點不同有關(guān)，即Mayo風(fēng)險評分的觀察起點較晚、患者多處于組織學(xué)進展期。為克服以往模型的局限性，Dickson等[4]將來自5個中心的426例患者的資料結(jié)合起來研究，預(yù)測變量包括患者年齡、血清總膽紅素水平、脾大、肝臟組織學(xué)分期。在排除Mayo風(fēng)險評分中的Hb水平、IBD史以后，該模型的預(yù)測效力并未明顯降低。Broomé等[5]調(diào)查的瑞典患者隊列占當(dāng)?shù)豍SC患者的40%～50%，多來自初級診所，無癥狀患者占比高達44%，因此可較為全面反映疾病進程。有癥狀患者和無癥狀患者在生存期、生物化學(xué)指標(biāo)、肝臟組織學(xué)方面有顯著差異。經(jīng)單因素分析，只有靜脈曲張出血史具有獨立預(yù)后價值。Child-Pugh評分于1964年提出，最初用于評估患者接受門體分流術(shù)的風(fēng)險，納入了膽紅素、白蛋白、肝性腦病、腹水、營養(yǎng)狀況。Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分為改良版，用凝血酶原時間國際標(biāo)準化比率替代營養(yǎng)狀況[13]。以往40年中，Child-Pugh評分、CTP評分多應(yīng)用于肝硬化患者以量化肝臟儲備功能。Shetty等[6]提出將CTP評分作為PSC預(yù)后模型，隨訪208例患者的7年生存率，CTP評分對應(yīng)A級為89.8%，B級為68%，C級為24.9%。該評分可充分利用臨資料進行床邊評估，避免了有創(chuàng)性的肝臟組織學(xué)活檢。

表1 PSC預(yù)后模型一覽表

注：LTX為肝移植；INR為凝血酶原時間國際標(biāo)準化比率；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；PLT為血小板

1.2 目前應(yīng)用較廣泛的PSC預(yù)后模型

改良Mayo風(fēng)險評分由Kim等[7]于2000年提出，是目前應(yīng)用較為廣泛的PSC預(yù)后模型。該模型共納入405例患者，由5個中心(美國、英國)的數(shù)據(jù)和Mayo Clinic的關(guān)于UDCA治療PSC效果的研究隊列。預(yù)后因素包括年齡、膽紅素、白蛋白、AST、靜脈曲張出血史。與以往的模型相比，該評分在方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)上更科學(xué)，克服了有創(chuàng)性(不涉及肝活組織檢查)和主觀性(不涉及肝大、脾大、IBD病史)，是首個被證明具有外部效度的模型(驗證隊列為來自Kings Colloge的124例患者)，但可能存在產(chǎn)生混雜偏倚(UDCA可影響患者的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)水平)、隨訪時間短、不能評估患者是否需接受肝移植及時間的缺點。通過隨訪147例PSC患者，比較了改良Mayo風(fēng)險評分、CTP評分的預(yù)后評估效果，結(jié)果表明兩個評分具有相關(guān)性，但大多數(shù)患者集中在CTP評分的低分端(A級+B級占比高達95.2%)，而改良Mayo風(fēng)險評分則能將患者區(qū)分開來，提示改良Mayo風(fēng)險評分更適用于評價早期PSC患者[14]。

1.3 時間依賴性的PSC預(yù)后模型

考慮到PSC病程中生物化學(xué)指標(biāo)會有波動，時間依賴性COX回歸模型開始受到人們的關(guān)注。Boberg等[8]提出了評估PSC患者預(yù)后的時間依賴性模型，動態(tài)觀察年齡、膽紅素、白蛋白，計算預(yù)后指數(shù)。該模型克服了以往模型因固定觀察生物化學(xué)指標(biāo)而高估1年生存率的缺點，因此尤其適用于實際生存期低于1年的患者。作者認為膽紅素在時間依賴性模型中的預(yù)測作用更大(HR=2.84)，白蛋白的預(yù)測作用則在隨訪5年后開始下降。PSC的典型膽管造影包括肝內(nèi)外膽管多灶性節(jié)段性狹窄和擴張，進展期患者可表現(xiàn)為長段狹窄、肝內(nèi)膽管枯枝樣改變、膽囊憩室樣擴張，因此Ponsioen等[9]提出將年齡、肝內(nèi)外膽管改變(經(jīng)膽管造影)納入PSC預(yù)后模型，其中膽管改變可根據(jù)Amsterdam膽管造影分類系統(tǒng)進行量化。Tischenodorf等[10]通過273例患者的隊列構(gòu)建PSC預(yù)后模型，認為年齡、膽紅素、白蛋白、肝大、脾大、肝內(nèi)外膽管改變具有獨立預(yù)后預(yù)測價值?？紤]到膽紅素可受細菌性膽管炎、膽管重度狹窄影響而出現(xiàn)一過性升高，故膽紅素持續(xù)升高3個月以上才能提示PSC預(yù)后不良。

1.4 近3年來提出的PSC預(yù)后模型

Amsterdam-Oxford模型于2017年提出，隨訪了來自荷蘭44個基層醫(yī)院的692例患者，預(yù)后因素包括年齡、膽紅素、白蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、ALP、血小板，計算患者5年、10年、15年生存率。該模型在隨訪過程中實驗室檢查結(jié)果更新時仍具有穩(wěn)定的預(yù)測能力[11]。由于Amsterdam-Oxford模型預(yù)測能力不足(C-index=0.68)，Goode等[12]通過考察UK-PSC隊列，提出了目前最新的PSC預(yù)后模型，以預(yù)測2年內(nèi)結(jié)局風(fēng)險(RSST)、10年內(nèi)結(jié)局風(fēng)險(RSLT)。RSST相關(guān)因素包括膽紅素、白蛋白、Hb、PLT。RSLT預(yù)后變量則包括確診PSC時年齡及肝外膽管疾病、白蛋白、ALP、PLT、靜脈曲張出血史。通過RSLT可將患者分為低危、高危兩組。單因素分析顯示，ALP在隨訪第1年時≥2.4倍正常值上限(ULN)或在隨訪第2年時≥2.2倍ULN提示10年內(nèi)結(jié)局預(yù)后不良。雖然雜合性HLA-DR* 03∶01風(fēng)險基因已證實為PSC不良結(jié)局風(fēng)險因素(HR=1.33)，但加入該模型并不能增加預(yù)測的準確性。該研究通過驗證隊列(451例)比較了該模型、Mayo風(fēng)險評分、終末期肝病模型的預(yù)測能力，三者在預(yù)測RSLT時的C-index分別為0.85、0.69、0.70，提示該模型預(yù)測10年內(nèi)結(jié)局的表現(xiàn)更好。

2 其他PSC預(yù)后相關(guān)因素

2.1 臨床表型

PSC患者的自然病程差異較大，與經(jīng)典大膽管PSC患者相比，合并IBD、重疊自身免疫性肝炎(AIH)、小膽管類型的預(yù)后有所差異。2017年國際PSC研究組考察了大規(guī)模PSC患者隊列(來自歐洲、北美、澳洲的37個中心，共7 121例)，其中合并IBD者占70%，重疊AIH者占6.6%，小膽管PSC者占9%[15]。結(jié)果表明，與UC患者相比，CD患者、不合并IBD患者接受肝移植及死亡、發(fā)展為惡性腫瘤的風(fēng)險顯著下降，這與來自荷蘭44家醫(yī)院的隊列研究結(jié)論相符[16]。重疊AIH患者無移植生存期與典型PSC患者相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但前者發(fā)展為惡性腫瘤的風(fēng)險較低。ALP及γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高、符合PSC組織病理學(xué)特征、膽管造影未見異常，排除繼發(fā)性硬化性膽管炎后可診斷為小膽管PSC，該類患者的預(yù)后較好。

2.2 實驗室檢查

近年來陸續(xù)提出多項與肝臟炎性反應(yīng)、纖維化相關(guān)的實驗室指標(biāo)，可協(xié)助評估PSC患者的預(yù)后。血管黏附蛋白-1是一種胺氧化酶，在腸道微生物分泌的巰乙胺刺激下顯著表達于肝竇內(nèi)皮細胞，可促進α4β7T細胞黏附于肝竇內(nèi)皮，參與肝臟炎性反應(yīng)。Trivedi等[17]觀察了來自兩個中心的PSC患者，發(fā)現(xiàn)該酶含量升高是肝硬化(HR=2.02，P=0.012)、死亡的危險因素(HR=3.85，P=0.003)。鈣衛(wèi)蛋白是一種炎性蛋白，又稱為S100A8/A9復(fù)合物，研究發(fā)現(xiàn)膽汁中該蛋白水平與膽汁微生物含量、顯性膽管狹窄、未來介入處理膽管病變的發(fā)生呈正相關(guān)，可用于區(qū)分早期、進展期PSC患者[受試者工作特征曲線下面積(AUC)=0.80]，其表達水平較高提示無移植生存期短(cut-off值為11 610 ng/mL，P<0.001)，并與Mayo風(fēng)險評分結(jié)果關(guān)聯(lián)度好[18]。鈣衛(wèi)蛋白含量須行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性膽管造影術(shù)以收集膽汁測定，為有創(chuàng)性操作，限制了其在長期隨訪中的應(yīng)用。Vesterhus等[19]發(fā)現(xiàn)PSC患者無移植生存期縮短與外周血中白細胞介素-8(IL-8)水平升高相關(guān)，可能是由于PSC合并IBD時發(fā)生“腸漏”現(xiàn)象，即細菌的脂多糖成分進入肝臟，隨后激活膽管上皮分泌IL-8，該因子募集中性粒細胞并上調(diào)膽管上皮細胞纖維化相關(guān)的基因表達，加重肝臟炎性反應(yīng)。多項研究證實，某些自身抗體對PSC患者的預(yù)后有影響。Mendes等[20]對127例PSC患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中12例免疫球蛋白G4(IgG4)升高的患者較其他患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)(總膽紅素、ALP)更高，從確診至接受肝移植的時間顯著縮短。以往研究發(fā)現(xiàn)，IgG4升高見于自身免疫性胰腺炎合并膽管狹窄患者，可能對激素治療有應(yīng)答，提示此類PSC患者可考慮使用激素治療[21]?？?GP2抗體是一類胰腺自身抗體，其陽性可見于IBD患者及各類大膽管疾病(如PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管癌)，研究表明該抗體陽性的PSC患者發(fā)展為膽管癌的風(fēng)險升高(OR=5.0，P=0.001)[22]。

2.3 肝臟組織病理學(xué)

PSC患者典型的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)為“洋蔥皮樣纖維化”，又稱纖維閉塞性膽管炎，即膽管周圍同心圓形纖維化和膽管腔狹窄。Ishak、Nakanuma、Ludwig評分系統(tǒng)以往被用于評價多種肝臟疾病的組織學(xué)嚴重程度。de Vries等[23]的研究納入192例PSC患者資料來比較上述評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Nakanuma評分系統(tǒng)能更好地評估預(yù)后情況。在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意活組織檢查的有創(chuàng)性風(fēng)險及取樣誤差的可能性。

2.4 評價肝臟纖維化的無創(chuàng)性檢查

評價肝臟纖維化的影像學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)開始受到人們的重視。瞬時彈性成像(TE)已應(yīng)用于多種肝臟疾病中來評價肝臟硬度，其基線值與隨訪變化值可預(yù)測PSC患者發(fā)展為肝硬化失代償、死亡的風(fēng)險[24]。與TE類似，磁共振彈性成像亦可用于評估PSC患者預(yù)后[25]。在臨床應(yīng)用中，影像學(xué)檢查不適用于出現(xiàn)腹水及嚴重肥胖患者。增強肝臟纖維化測試則通過檢測血清中與肝臟纖維化及基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)的3項指標(biāo)[透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)]，可用于區(qū)分早期、進展期PSC(AUC=0.81)，水平較高者無移植生存期縮短(HR=1.9，P<0.001)，且與TE結(jié)果有良好的相關(guān)性[26]。

3 總結(jié)與展望

PSC的自然病程是漸進性的，大多數(shù)患者從膽管纖維化發(fā)展為肝硬化，再進展至終末期肝病，可發(fā)展為膽管癌。不同PSC患者的自然病程差異很大，且肝臟生物化學(xué)指標(biāo)水平經(jīng)常波動，增加了PSC預(yù)后評估的困難。各個PSC預(yù)后模型所預(yù)測的中位生存期及最終納入的預(yù)測因素有所不同，可能的原因有：存在集合偏倚，即早期研究多為三級轉(zhuǎn)診中心(如Mayo Clinic、Kings College)及肝臟移植中心(如Medical School of Hannover)所收治的患者，故病情更嚴重；存在零點偏倚，如將觀察起點設(shè)置為首次出現(xiàn)PSC相關(guān)表現(xiàn)者，則早于至轉(zhuǎn)診中心就診者或膽管造影證實PSC者；觀察終點不統(tǒng)一，如接受肝移植、死亡(所有病因或肝病相關(guān))。

目前PSC預(yù)后相關(guān)的研究對象多為西方高加索人群，考慮到不同國家及地區(qū)的HLA、IBD的流行病學(xué)資料有所差異，中國PSC患者的預(yù)后情況開始受到關(guān)注。Lian等[27]對55例中國PSC患者進行回顧性隊列研究，單因素分析顯示，血清總膽紅素水平≥36.5 μmol/L、ALP≥289 U/L提示預(yù)后不良，多因素分析顯示，血清總膽紅素水平≥36.5 μmol/L為PSC終點事件的獨立預(yù)測因素。近年來提出了多項PSC預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，涉及臨床表型、實驗室檢查、肝臟組織病理學(xué)檢查及評價肝臟纖維化的無創(chuàng)性檢查，可協(xié)助傳統(tǒng)模型以個體化評估PSC患者預(yù)后。