胃黏膜上皮內(nèi)瘤變(GIN)是一種形態(tài)學(xué)上以細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)異常，遺傳學(xué)上以基因克隆性改變，生物學(xué)行為上以易進(jìn)展為有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的浸潤(rùn)性癌為特征的癌前病變。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)在2000年版《消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中把上皮內(nèi)瘤變的概念引入胃癌的癌前病變和早期癌。2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)使用兩級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)(低級(jí)別和高級(jí)別)代替原有的輕度、中度、重度異型增生分類[1]。有關(guān)GIN自然轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果不盡相同[2-7]。目前WHO/Vienna分型建議對(duì)胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)患者給予保守治療(藥物及內(nèi)鏡隨訪)或內(nèi)鏡下治療。而歐洲指南[8]、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)[9]和英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)[10]均建議，無論是LGIN還是胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)，均應(yīng)積極行內(nèi)鏡下切除。HGIN的癌變率為10%～68.75%[2-4,6-7]。本研究收集468例GIN患者的病歷資料，對(duì)其轉(zhuǎn)歸及相關(guān)因素進(jìn)行分析，為臨床治療方案的制定提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年至2017年在上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡和活組織病理檢查診斷為GIN的468例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理結(jié)果證實(shí)為L(zhǎng)GIN、HGIN；(2)自愿參與本研究；(3)首次胃鏡檢查后有隨訪的胃鏡及病理結(jié)果；(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃切除術(shù)后的患者；(2)病歷資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 內(nèi)鏡檢查 患者檢查前禁食≥6 h，禁水≥2 h。胃鏡檢查由2名主治以上職稱的醫(yī)師操作，電子胃鏡下仔細(xì)觀察全胃，發(fā)現(xiàn)可疑病灶后記錄病灶位置、直徑及鏡下分型。病灶按照《中國(guó)消化內(nèi)鏡活組織檢查與病理學(xué)檢查規(guī)范專家共識(shí)(草案)》[11]進(jìn)行取材。

1.2.2 內(nèi)鏡下分型 根據(jù)巴黎分類標(biāo)準(zhǔn)[12]，將病灶分為：隆起型(Ⅰ型)；淺表型(Ⅱ型)，包括隆起表淺型(Ⅱa)、平坦表淺型(Ⅱb)、表淺凹陷型(Ⅱc)；凹陷型(Ⅲ型)。內(nèi)鏡下表現(xiàn)，將形似隆起息肉樣灶歸為Ⅰ型；將形似扁平隆起灶歸為Ⅱa型，將幾乎平坦的異常病灶歸為Ⅱb型，將階梯狀凹陷的形似病灶歸為Ⅱc型；將凹陷比較深，低于周圍正常黏膜5 mm以上的形似病灶歸為Ⅲ型。

1.2.3 病理學(xué)檢查 所有活組織標(biāo)本均立即用4%的中性甲醛固定，并行石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅(HE)染色，病理結(jié)果由兩位病理科主治醫(yī)師共同診斷。

1.2.413C尿素呼氣試驗(yàn) 患者行首次胃鏡檢查時(shí)檢測(cè)13C尿素呼氣試驗(yàn)。13C尿素呼氣試驗(yàn)用于診斷幽門螺桿菌(Hp)感染的敏感度和特異度均在95%以上，是檢測(cè)Hp的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查前禁食、禁水2 h以上，檢測(cè)值≥4為Hp陽(yáng)性。

1.2.5 隨訪結(jié)果的判定 隨訪時(shí)間為6個(gè)月至6年不等。消退：復(fù)查胃鏡活組織病理結(jié)果未提示GIN。不變：復(fù)查胃鏡活組織病理結(jié)果與之前相同。進(jìn)展：復(fù)查胃鏡活組織病理結(jié)果顯示LGIN轉(zhuǎn)變?yōu)镠GIN，或GIN加重為胃癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

468例GIN患者中，以≥55歲的患者多見，占72.86%。其中男性255例，女性213例。本研究入選患者的病灶部位分布以胃竇胃角為主(81.41%)。LGIN組和HGIN組的病灶分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在不同類分型病灶的內(nèi)鏡下表現(xiàn)方面，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，LGIN組以Ⅰ型隆起型多見，HGIN組則以Ⅲ型凹陷型多見。見表1。

表1 GIN患者的一般資料比較(n=468)

2.2 隨訪與轉(zhuǎn)歸

358例LGIN患者的最終隨訪結(jié)果為：消退290例，不變44例，進(jìn)展24例，內(nèi)鏡下隆起型病灶的消退率最高。各分型亞組的轉(zhuǎn)歸情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

110例HGIN患者的癌變率極高(58.18%)，經(jīng)病理證實(shí)，26例為早期胃癌，38例為進(jìn)展期胃癌。各分型轉(zhuǎn)歸情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 LGIN組的轉(zhuǎn)歸

注：χ2=122.242，P<0.01

表3 HGIN組的轉(zhuǎn)歸

注：χ2=8.493，P=0.014

2.3 GIN患者病情轉(zhuǎn)歸的影響因素分析

依據(jù)病理結(jié)果，將患者分為病變穩(wěn)定組和病變進(jìn)展組。病變穩(wěn)定組包括病變消退和不變，病變進(jìn)展組包括進(jìn)展為HGIN和癌變。LGIN組與HGIN組的病情轉(zhuǎn)歸不同，不同大小的病灶(以15 mm為界限)的轉(zhuǎn)歸不同，有或無黏膜腸化組的轉(zhuǎn)歸不同，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究提示，GIN患者多數(shù)發(fā)生于慢性萎縮性胃炎(82.48%)和Hp感染者(77.77%)。見表4。

表4 GIN患者病情轉(zhuǎn)歸的可能影響因素分析/例

3 討論

本研究顯示，GIN患者以中老年(≥55歲)多見，其中HGIN組平均年齡為(68.2±5.3)歲。病變部位以胃竇和胃角為主，這與許多研究結(jié)果相符[6,12-13]。LGIN組內(nèi)鏡下分型以隆起型(Ⅰ型)為主，多為隆起狀充血伴糜爛。肖強(qiáng)等[5]的研究報(bào)道，410例LGIN患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)以表淺型(Ⅱ型)最多見。Park等[13]的研究顯示，HGIN組以凹陷型(Ⅲ型)多見(57.27%)，這與早期胃癌形態(tài)以凹陷型為主的結(jié)論一致。吳云林等[14]對(duì)44例HGIN患者的內(nèi)鏡下形態(tài)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示26例為淺表病灶(18例Ⅱc型)，18例形似進(jìn)展期胃癌(12例浸潤(rùn)潰瘍型)，內(nèi)鏡觀察時(shí)HGIN以凹陷形態(tài)病灶為主。

以往研究顯示，LGIN的進(jìn)展緩慢，消退率高，癌變率低，而HGIN的消退率低，易進(jìn)展為胃癌[4,7]。本研究隨訪的LGIN多能自行消退，極少數(shù)惡變，患者預(yù)后佳；而HGIN患者接受內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)，術(shù)后的病理多證實(shí)為早期或進(jìn)展期胃癌，需引起高度重視。Rugge等[2]的研究顯示，LGIN組的癌變率低，HGIN組的癌變率高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年一項(xiàng)韓國(guó)研究表明，經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療后，66.0%(282/427)的HGIN患者進(jìn)展為早期胃癌。多項(xiàng)研究將HGIN病灶予以內(nèi)鏡下切除治療，隨訪結(jié)果顯示癌變率為27.6%～80.0%[13,15-16]，主要的原因是胃鏡活組織標(biāo)本過小、組織取材表淺，不能代表整個(gè)病灶。而內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和ESD能完整切除病灶，提供準(zhǔn)確的病理診斷，更有助于確定病灶性質(zhì)[13]。

本研究的隨訪結(jié)果顯示，不同內(nèi)鏡下形態(tài)分型的GIN患者的病情轉(zhuǎn)歸不同。早期胃癌以淺表型(Ⅱ型)和凹陷型(Ⅲ型)多見。進(jìn)展期胃癌以局限潰瘍型(Bormann Ⅱ型)和浸潤(rùn)潰瘍型(Bormann Ⅲ型)多見。隨訪2組不同級(jí)別的GIN患者，均發(fā)現(xiàn)凹陷型病變胃癌的進(jìn)展率更高，與胃癌以凹陷型病變多見的結(jié)論相符。Park等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，GIN組和胃癌組中凹陷型病變的比例分別為63.4%(116/183)和62.0%(98/158)。Cho等[17]及Won等[18]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，凹陷型病變更易進(jìn)展至HGIN或胃癌(OR分別為3.81和2.70)。

本研究對(duì)影響GIN患者病情轉(zhuǎn)歸的因素進(jìn)行了分析。不同的病理GIN級(jí)別、病灶大小(以15 mm為界限)、黏膜腸化亞組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)韓國(guó)研究對(duì)236例患者的LGIN病灶行內(nèi)鏡下切除，結(jié)果顯示病灶≥10 mm、潰瘍凹陷、表面發(fā)紅為病理檢出HGIN或胃癌的危險(xiǎn)因素[17]。Won等[18]的研究提示，病灶>15 mm的GIN患者的病變進(jìn)展概率更大(OR=2.8)。Yoon等[19]的研究顯示，萎縮性胃炎、腸化與胃癌密切相關(guān)，建議使用窄帶成像(NBI)放大內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)可疑病灶。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸化是腸型胃癌發(fā)生的唯一條件[20]。本研究結(jié)果也提示黏膜腸化與病情進(jìn)展密切相關(guān)。

慢性萎縮性胃炎是胃癌發(fā)生、發(fā)展中的重要一環(huán)。GIN患者多伴有胃黏膜萎縮，并伴有Hp感染。全球有20億人感染Hp，<1%的感染人群可進(jìn)展為胃癌，說明Hp感染并非胃癌發(fā)生的充分條件。目前根除Hp是降低胃癌發(fā)病率較有希望的策略[21]。關(guān)于Hp對(duì)GIN可能的影響還需進(jìn)一步研究。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，ESD和EMR的廣泛開展，很多診斷為GIN的病灶，經(jīng)內(nèi)鏡下切除標(biāo)本病理檢查檢出HGIN甚至胃癌。LGIN患者建議給予根除Hp治療和定期隨訪復(fù)查及多次活組織檢查。HGIN在病理上包含重度異型增生和原位癌，惡變率高(尤其是凹陷型病灶)，可選用內(nèi)鏡下切除治療[22]、腹腔鏡[23]或外科治療。