胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤是起源于胃黏膜下層淋巴組織的結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤，屬于非霍奇金淋巴瘤，其被認(rèn)為是一種低度惡性的惰性淋巴瘤，是胃內(nèi)發(fā)病率僅次于胃癌的腫瘤，占所有胃部惡性腫瘤的3%～11%[1]，其發(fā)生與Hp感染密切相關(guān)。因其病變起源于黏膜下層，故胃鏡下活組織檢查的診斷率較低。超聲胃鏡能清晰顯示胃腸組織的層次結(jié)構(gòu)并探查周圍組織的侵犯情況，目前已普遍應(yīng)用于消化道黏膜下病變的檢查。與普通胃鏡、CT及MRI相比，超聲胃鏡不僅能觀察胃黏膜表面，而且能清晰地顯示消化道管壁的5層結(jié)構(gòu)及其周圍組織結(jié)構(gòu)，能判斷腫瘤的浸潤(rùn)深度。近年來(lái)有研究報(bào)道，應(yīng)用超聲胃鏡引導(dǎo)下深挖活組織檢查或細(xì)針穿刺活組織檢查能夠顯著提高胃淋巴瘤診斷的陽(yáng)性率，并可以動(dòng)態(tài)觀察治療前后病變處組織結(jié)構(gòu)的變化[2-3]。目前對(duì)于胃MALT淋巴瘤的治療尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，因其特殊的病因、發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，使其與其他組織學(xué)類型的淋巴瘤在治療上存在差異。根除Hp、放射治療及化學(xué)治療均能使MALT淋巴瘤達(dá)到較好的緩解效果。本研究旨在通過(guò)超聲胃鏡在早期胃MALT淋巴瘤診斷與治療中的隨訪應(yīng)用，對(duì)比單純根除Hp、聯(lián)合放射治療或化學(xué)治療這3種治療方法對(duì)早期胃MALT淋巴瘤的療效差異，為早期胃MALT淋巴瘤的規(guī)范化治療提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2010年5月至2017年5月期間，經(jīng)超聲內(nèi)鏡及病理確診的28例資料完整的早期胃MALT淋巴瘤患者行回顧性分析。該28例患者均符合原發(fā)性胃淋巴瘤診斷的Dawson標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)全身無(wú)腫大淺表淋巴結(jié)；(2)無(wú)腫大縱隔淋巴結(jié)；(3)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞分類正常；(4)病變?cè)谙溃榛虿话榫植苛馨徒Y(jié)受累；(5)肝、脾無(wú)原發(fā)病灶。根據(jù)2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[5]中胃腸道淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合胸/腹部CT或MRI、PET/CT、腹部B 超、胸片、骨髓穿刺等結(jié)果，確定本組患者的臨床分期為ⅠE1～ⅡE1期。

1.2 主要儀器

日本Olympus公司生產(chǎn)的環(huán)形掃描超聲胃鏡，主機(jī)型號(hào)EU-M2000，探頭頻率為20 MHz。日本富士公司生產(chǎn)的線陣型超聲胃鏡，主機(jī)型號(hào)SU7000，探頭頻率為5～12 MHz。穿刺針外徑19 G，由美國(guó)Wilson-Cook公司生產(chǎn)。

1.3 研究方法

所有患者的臨床資料均完整，接受過(guò)多次超聲胃鏡、13C尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)。采用病史分析結(jié)合電話回訪的方式了解每例患者的治療全過(guò)程及療效情況。根據(jù)初次治療的方案將所有患者分為單純Hp根除組、聯(lián)合放射治療組及聯(lián)合化學(xué)治療組。應(yīng)用超聲胃鏡觀察病灶的范圍及對(duì)胃壁的浸潤(rùn)深度，評(píng)估3種治療方法對(duì)患者的療效。確診后隨訪時(shí)間為3個(gè)月至5年。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)胃淋巴瘤超聲內(nèi)鏡下聲像改變，可分為淺表擴(kuò)散型、彌漫浸潤(rùn)型、腫塊型、混合型[6]。其中淺表擴(kuò)散型主要以1～2層增厚為主；彌漫浸潤(rùn)型表現(xiàn)為胃壁彌漫增厚，以2～3層結(jié)構(gòu)紊亂多見(jiàn)；腫塊型可見(jiàn)局部低回聲團(tuán)塊；混合型為同時(shí)具有上述任意兩種或兩種以上表現(xiàn)。淋巴瘤治療后超聲胃鏡的評(píng)價(jià)：(1)完全緩解指病灶處胃壁厚度減小，層次結(jié)構(gòu)基本清晰；(2)部分緩解指雖然胃壁厚度減小，但胃結(jié)構(gòu)層次仍不清晰；(3)未緩解指治療后復(fù)查超聲胃鏡，病灶未見(jiàn)明顯變化。所有患者在治療后3～6個(gè)月及治療后1年復(fù)查超聲胃鏡并行靶向深挖活組織檢查，其中病灶處胃壁厚度減小、層次結(jié)構(gòu)基本清晰者判定為完全緩解。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

28例患者中男16例，女12例，年齡32～77歲，平均年齡56.7歲。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要為上腹部隱痛不適24例(85.7%)、納差噯氣8例(28.6%)、消化道出血2例(7.1%)、消瘦5例(17.9%)。發(fā)生部位：胃體10例，胃竇5例，胃角2例，胃部多部位受累11例。Hp感染25例(89.3%)。胃鏡下形態(tài)：?jiǎn)蝹€(gè)巨大潰瘍6例，多發(fā)潰瘍2例，隆起腫塊表面糜爛6例，黏膜粗糙糜爛充血9例，大彎側(cè)皺襞肥厚糜爛2例，多發(fā)結(jié)節(jié)樣增生3例。

2.2 超聲內(nèi)鏡聲像學(xué)特征及分期

超聲內(nèi)鏡下分型：淺表擴(kuò)散型9例、彌漫浸潤(rùn)型7例、腫塊型2例、混合型10例。其中ⅠE112例、ⅠE210例、ⅡE16例(見(jiàn)表1)。3組患者淋巴瘤分期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 3組患者胃MALT淋巴瘤超聲內(nèi)鏡下分型及分期

2.3 不同療法在早期胃MALT淋巴瘤中的療效

單純根除Hp治療組共9例，隨訪3～6個(gè)月完全緩解3例，部分緩解6例。隨訪至1年完全緩解7例，部分緩解2例，2例均追加化學(xué)治療后達(dá)完全緩解。隨訪滿5年患者有6例，其中1例復(fù)發(fā)。

聯(lián)合放射治療組共12例，放射治療結(jié)束后3～6個(gè)月隨訪顯示12例均完全緩解，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)。隨訪滿5年患者11例，無(wú)復(fù)發(fā)。

聯(lián)合化學(xué)治療組共7例，化學(xué)治療方案采用CHOP方案，化學(xué)治療結(jié)束后3～6個(gè)月隨訪顯示完全緩解5例，部分緩解1例，后追加放射治療達(dá)完全緩解，1例因嚴(yán)重骨髓抑制停止治療。隨訪1年6例達(dá)完全緩解。隨訪滿5年患者5例，無(wú)復(fù)發(fā)。

結(jié)果顯示，單純Hp根除治療組、聯(lián)合放射治療組、聯(lián)合化學(xué)治療組1年后的完全緩解率分別為77.8%、100%和83.3%。3組5年后的復(fù)發(fā)率分別為11.1%、0和0。3組5年生存率均為100%。

2.4 不同療法PFS比較

生存曲線log-rank顯著性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合放射治療組的PFS顯著長(zhǎng)于單純根除Hp組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。聯(lián)合化學(xué)治療組與聯(lián)合放射治療組、聯(lián)合化學(xué)治療組與單純根除Hp組的PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.054、P=0.835)。見(jiàn)圖1～3。

圖1單純根除Hp治療組與聯(lián)合放射治療組的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.5 不同療法的不良反應(yīng)

單純根除Hp治療組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合放射治療組有5例出現(xiàn)輕度乏力，3例出現(xiàn)惡心，放射治療結(jié)束后上述癥狀均完全緩解。聯(lián)合化學(xué)治療組有2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，給予止吐對(duì)癥治療后緩解，5例出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為白血病及血小板減低，其中1例因重度骨髓抑制而停止治療，給予升白細(xì)胞、血小板等對(duì)癥處理后恢復(fù)。

圖2聯(lián)合放射治療組與聯(lián)合化學(xué)治療組的無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖3單純根除Hp治療組與聯(lián)合化學(xué)治療組的無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

原發(fā)性胃MALT淋巴瘤的病情進(jìn)展緩慢，病變常局限于原發(fā)部位，甚至數(shù)年保持局限性病變。目前對(duì)于胃 MALT 淋巴瘤尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。Stathis等[7]研究顯示，對(duì)于早期低度惡性胃MALT淋巴瘤，根除Hp后腫瘤可以得到明顯緩解，完全緩解率可達(dá) 60%～80%。另有學(xué)者認(rèn)為，根除Hp可以抑制淋巴瘤，但并不能完全消除腫瘤細(xì)胞[8]。Morgner等[9]認(rèn)為，放射治療對(duì)胃MALT淋巴瘤高度敏感，是ⅠE/ⅡE期病變潛在的可治愈手段，且復(fù)發(fā)率低，較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為暫時(shí)性惡心和厭食，且沒(méi)有嚴(yán)重的長(zhǎng)期毒性，如潰瘍或出血。國(guó)內(nèi)有研究顯示，對(duì)于早期胃MALT淋巴瘤行放射治療聯(lián)合化學(xué)治療，PFS明顯高于單純化學(xué)治療，且復(fù)發(fā)率更低[10]。而Yoon等[11]研究認(rèn)為，化學(xué)治療是治療早期胃MALT淋巴瘤安全有效的一線治療方案。以往胃大部切除術(shù)是胃MALT淋巴瘤診斷和治療的必要手段，術(shù)后5年生存率超過(guò)90%[12]。隨著對(duì)胃MALT淋巴瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深和診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是可通過(guò)內(nèi)鏡活組織檢查、胸/腹部CT、B超、PET/CT等非侵入性手段進(jìn)行病理活組織檢查和臨床分期，手術(shù)不再是首選的治療手段，其主要用于治療胃穿孔和嚴(yán)重出血等并發(fā)癥或上述胃保留性治療失敗的局限性病變患者。

本研究對(duì)28例早期胃MALT淋巴瘤的治療及預(yù)后進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪。該28例患者均進(jìn)行了Hp檢測(cè)，感染率達(dá)89.3%。對(duì)于Hp檢測(cè)陰性的患者，考慮其不除外因胃內(nèi)微環(huán)境改變所致檢測(cè)結(jié)果的假陰性，建議進(jìn)一步查血清Hp抗體，確認(rèn)既往有無(wú)Hp感染。Raderer等[13]的研究顯示，即使對(duì)于Hp陰性的早期胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除治療仍然可以取得一定的療效。因此本研究對(duì)28例患者均給予了Hp根除治療。結(jié)果顯示，根除Hp治療是胃MALT淋巴瘤的有效治療方法，且對(duì)于早期低度惡性胃MALT淋巴瘤，可作為首選治療方法。有研究顯示，對(duì)于t(11；18)陽(yáng)性患者行抗感染治療的效果較差，此類患者若Hp陽(yáng)性仍首選根除Hp治療[14]。

Hancock等[15]將110例局限的胃MALT淋巴瘤根除Hp治療后病理達(dá)完全緩解的患者，隨機(jī)分入觀察組或化學(xué)治療組，結(jié)果顯示單純根除Hp治療與聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果指出，聯(lián)合放射治療組的PFS高于單純根除Hp組，提示聯(lián)合放射治療組的療效更好，聯(lián)合放射治療可延長(zhǎng)早期胃MALT淋巴瘤的PFS。而聯(lián)合化學(xué)治療組與聯(lián)合放射治療組、聯(lián)合化學(xué)治療組與單純根除Hp組的PFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道不相符[10]，還需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合放射治療組在治療后6個(gè)月均完全緩解，隨訪5年無(wú)復(fù)發(fā)，PFS顯著長(zhǎng)于單純Hp治療組，療效及耐受性均較好。與單純根除Hp治療組及聯(lián)合放射治療組相比較，聯(lián)合化學(xué)治療組的不良反應(yīng)更多。提示放射治療對(duì)于早期胃MALT淋巴瘤的療效顯著，且局部放射治療的耐受性較全身化學(xué)治療好。因此，對(duì)于早期胃MALT淋巴瘤，放射治療可成為繼根除Hp治療后的一線治療方案。這與2017年 NCCN指南[5]提出的治療建議相符。此外，該指南還提出，化學(xué)治療可作為放射治療失敗或復(fù)發(fā)后的補(bǔ)救治療。本研究的6例化學(xué)治療患者中，有1例患者的活組織檢查病理提示MALT淋巴瘤伴大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化，因其生物學(xué)行為和治療與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相似，此類患者應(yīng)參照彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療原則，選擇R-CHOP方案行化學(xué)治療。該患者在給予6個(gè)療程的R-CHOP方案后獲得完全緩解，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)。但由于此類患者預(yù)后較差，目前仍在密切隨訪中。

綜上所述，對(duì)于早期胃MALT淋巴瘤的治療建議如下：對(duì)于Hp陽(yáng)性的MALT淋巴瘤，首選根除Hp治療。經(jīng)根除Hp治療后，如果淋巴瘤和Hp的檢查結(jié)果均呈陰性，則可進(jìn)行隨訪觀察，每3～6個(gè)月行內(nèi)鏡及鏡下活組織檢查，連續(xù)隨訪5年。若初次根除Hp后淋巴瘤未緩解或復(fù)發(fā)，如Hp仍呈陽(yáng)性，可選擇二線根除Hp方案；若Hp陰性則可選擇局部放射治療；如有放射治療的禁忌證則可選擇化學(xué)治療聯(lián)合利妥昔單抗治療。

由于胃MALT淋巴瘤的發(fā)病率較低，本研究的樣本量較小，且為單中心的回顧性研究分析，結(jié)論可能會(huì)有一定的局限性。希望今后開(kāi)展更多的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，為胃MALT淋巴瘤的規(guī)范化治療提供更可靠的依據(jù)。