汪 賽，梁朝朝,2,3，周 駿,2,3，施浩強(qiáng),2,3，楊 誠(chéng),2,3，王建忠,2,3

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位于全身惡性腫瘤的第9位，死亡率位于第13位[1]。根治性膀胱切除術(shù)是重要的手術(shù)方式，適用于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、高級(jí)別T1期腫瘤，多發(fā)復(fù)發(fā)的高級(jí)別腫瘤等[2]?；颊哳A(yù)后受多種因素的影響，先前研究[3-4]表明系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)之一，有研究[5-6]證實(shí)其與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，如胃癌、肺癌等。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)最早是用來評(píng)估外科手術(shù)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥，目前研究[7-8]顯示PNI與多種腫瘤的預(yù)后情況有關(guān)，是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。該研究通過聯(lián)合檢測(cè)NLR和PNI，來探討其在膀胱癌根治術(shù)患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析2012年1月～2017年11月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的膀胱癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理證實(shí)為膀胱癌；② 行根治性膀胱切除術(shù)；③ 術(shù)前無(wú)感染、血液系統(tǒng)疾病等影響血常規(guī)的因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床資料不完整；② 無(wú)隨訪記錄；③ 圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；④ 術(shù)前接受放化療。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共213例，收集患者的臨床病理資料：性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、有無(wú)腎積水、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤是否多發(fā)、脈管有無(wú)癌栓、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移等。其中男182例，女31例，年齡38～86(64.95±10.02)歲；病理類型：尿路上皮癌199例，鱗癌5例，腺癌4例。

1.2 研究方法所有患者在術(shù)前1周內(nèi)抽查血常規(guī)和生化，按照以下公式進(jìn)行計(jì)算：NLR=外周血中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)；PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞數(shù)(×109/L)。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC曲線)確定NLR和PNI的最佳分界點(diǎn)，分為高低兩組。

1.3 隨訪情況采用電話隨訪或門診隨診，術(shù)后第1～2年每3～6個(gè)月隨訪1次，之后每6～12個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、生化、胸片、腹盆腔超聲或CT。生存時(shí)間起點(diǎn)為手術(shù)日期，終點(diǎn)為死亡日期、失訪日期或隨訪至2018年7月。

2 結(jié)果

2.1 NLR和PNI高低組分界點(diǎn)確定NLR的ROC曲線下面積0.665，P<0.001，最佳分界點(diǎn)為2.89，敏感度63.1%，特異度70.5%，約登指數(shù)0.336；PNI的ROC曲線下面積0.626，P=0.002，最佳分界點(diǎn)為46.08，敏感度79.8%，特異度42.9%，約登指數(shù)0.227。根據(jù)最佳分界點(diǎn)將患者分為高NLR組(NLR≥2.89)和低NLR組(NLR<2.89)；高PNI組(PNI≥46.08)和低PNI組(PNI<46.08)。

2.2 NLR和PNI與膀胱癌患者臨床病理特征的關(guān)系在213例膀胱癌患者中，NLR兩組之間在性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在病理T分期、腫瘤大小、是否多發(fā)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PNI兩組患者在性別、高血壓、糖尿病、組織學(xué)分級(jí)、病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、腫瘤大小、是否多發(fā)上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在年齡、吸煙史上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 預(yù)后的單因素及多因素分析本研究的隨訪時(shí)間為2～78個(gè)月，平均生存時(shí)間為(28.62±20.52)個(gè)月，1、3、5年生存率分別為82%、57%、48%。通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)影響患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)的因素進(jìn)行分析。Cox單因素分析顯示，年齡(OS：P=0.021)、腎積水(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、組織學(xué)分級(jí)(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)、病理T分期(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、脈管癌栓(PFS：P<0.001，OS：P=0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(PFS：P=0.001，OS：P=0.009)、腫瘤大小(PFS：P=0.048)、NLR(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、PNI(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)與膀胱癌根治術(shù)后患者PFS或OS密切相關(guān)(P<0.05)。為了排除各因素之間的相互影響，將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示腎積水(P=0.014)、組織學(xué)分級(jí)(P=0.043)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.023)、PNI(P=0.038)是影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。年齡(P=0.029)、腎積水(P=0.002)、組織學(xué)分級(jí)(P=0.009)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.008)、PNI(P=0.012)是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。通過Kalpan-Meier法構(gòu)建NLR和PNI的生存曲線(圖1)，提示NLR≥2.89及PNI<46.08預(yù)示膀胱癌根治術(shù)患者的預(yù)后較差。

表1 NLR和PNI與膀胱癌患者臨床病理特征的關(guān)系

*采用連續(xù)矯正

表2 PFS的單因素及多因素分析

表3 OS的單因素及多因素分析

3 討論

越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與全身炎性反應(yīng)及機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)[3-4]，NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)，其升高代表著中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和(或)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。腫瘤可以表達(dá)許多趨化因子、細(xì)胞因子參與中性粒細(xì)胞的募集[9]，而中性粒細(xì)胞可以通過產(chǎn)生可溶性因子、蛋白酶來增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)，以及通過產(chǎn)生血管生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤血管生成，此外中性粒細(xì)胞可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞等功能，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[10]。當(dāng)機(jī)體淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低時(shí)，也預(yù)示著機(jī)體>免疫功能下降、對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用減弱，使腫瘤更加容易轉(zhuǎn)移。因此NLR可以反映機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與免疫功能，可以作為判斷腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。

圖1 NLR和PNI與患者預(yù)后的生存曲線

本研究中，NLR的高低與患者病理T分期有關(guān)，高NLR組比低NLR組具有更高的腫瘤浸潤(rùn)深度，病理分期較晚。Tang et al[11]研究表明，NLR與膀胱癌患者的組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，高級(jí)別膀胱癌比低級(jí)別膀胱癌有著更高的NLR，而本研究中，NLR與腫瘤級(jí)別高低無(wú)明顯相關(guān)性。在既往NLR對(duì)膀胱癌患者預(yù)后的研究中，Rajwa et al[12]分析了144例胱癌患者，認(rèn)為高NLR(≥3.0)患者術(shù)后腫瘤特異性生存期和總生存較短、預(yù)后較差。本研究通過對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示NLR與患者的PFS及OS相關(guān)，高NLR提示患者預(yù)后較差，提示NLR可以用于判斷膀胱癌患者術(shù)后的預(yù)后。

PNI最初是用來評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥。Onodera et al[13]經(jīng)過修改，通過血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來進(jìn)行計(jì)算。PNI反映了機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，惡性腫瘤是消耗性疾病，在發(fā)生發(fā)展過程中會(huì)導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良。Tobert et al[14]認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)不良不僅可以導(dǎo)致免疫功能障礙，而且增加了圍手術(shù)期的并發(fā)癥，對(duì)患者術(shù)前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可降低患者并發(fā)癥。本研究中PNI與患者年齡相關(guān)，可能由于高齡患者本身機(jī)體臟器功能降低、生理機(jī)能低下、合成代謝減弱有關(guān)。PNI與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，如卵巢癌、腎癌[7-8]。Cui et al[15]對(duì)329例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PNI可以有效預(yù)測(cè)患者術(shù)后PFS。本研究中PNI與膀胱癌患者的預(yù)后相關(guān)，低PNI組的患者預(yù)后更差，PNI作為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，通過對(duì)213例膀胱癌患者術(shù)前的NLR和PNI進(jìn)行分析，結(jié)果表明高NLR、低PNI的膀胱癌患者預(yù)后較差，具有良好的判斷預(yù)后作用。在臨床工作中，這兩項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)方便、廉價(jià)易得，可以通過術(shù)前常規(guī)檢查得出，進(jìn)而可評(píng)估患者預(yù)后。本研究的局限性在于單中心回顧性研究、病例數(shù)量有限，仍需要大樣本、前瞻性研究，使該研究結(jié)果得到進(jìn)一步證實(shí)。