姜道利 葉曉芬 李元芹 呂冬梅

摘 要 1例70歲老年男性患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重入院，住院后給予比阿培南0.6 g ivgtt q12h聯(lián)合左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd抗感染等對癥治療效果欠佳。臨床藥師對患者進(jìn)行了詳細(xì)的臨床資料采集后，結(jié)合患者臨床癥狀以及痰培養(yǎng)結(jié)果，考慮該鮑曼不動(dòng)桿菌為致病菌。結(jié)合藥敏試驗(yàn)，通過查閱相關(guān)治療指南和文獻(xiàn)資料，依據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論，建議臨床醫(yī)生將抗感染方案調(diào)整為替加環(huán)素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h?？垢腥痉桨刚{(diào)整治療11 d后，患者臨床癥狀明顯改善，病情平穩(wěn)，予以出院。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 鮑曼不動(dòng)桿菌 替加環(huán)素

中圖分類號：R517.9； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）09-0059-04

Analysis of a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection participated by clinical pharmacists

JIANG Daoli1*， YE Xiaofen2， LI Yuanqin3， LYU Dongmei1**

（1. Department of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Diseases， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）

ABSTRACT A 70 years old man was hospitalized due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and then was treated with biapenem 0.6 g ivgtt q12h combined with levofloxacin 0.5 g ivgtt qd， however， it was not well effective. Clinical pharmacists considered that Acinetobacter baumannii was a pathogenic bacterium after collecting detailed clinical data from the patient and combining with the clinical symptoms of the patient and the results of the sputum culture and then recommended that clinicians adjusted the anti-infective regimen to tigecycline 100 mg ivgtt q12h （first dose 200 mg） combined with cefoperazone sulbactam （1：1） 2.0 g ivgtt q8h based on drug susceptibility test， the review of relevant treatment guidelines and literature and pharmacokinetic/pharmacodynamic theory of antimicrobial drugs. After 11 days of anti-infective treatment， his clinical symptoms were significantly improved and conditions were stable， and finally he was discharged.

KEY WORDS clinical pharmacist； Acinetobacter baumannii； tigecycline

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其擁有高度的天然固有耐藥性和強(qiáng)大的獲得耐藥性能力，多重耐藥、泛耐藥、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呈世界流行，已經(jīng)成為院內(nèi)感染的重要條件致病菌之一[1]。根據(jù)2018年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)上半年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國35家教學(xué)醫(yī)院分離到的鮑曼不動(dòng)桿菌對頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、慶大霉素等臨床常用藥物的耐藥率均在50%以上，對頭孢吡肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺培南、美羅培南的耐藥甚至已超過70%。對于鮑曼不動(dòng)桿菌，尤其是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染，臨床上可供選擇的抗菌藥物極其有限，已經(jīng)成為疾病治療的棘手問題[2]，往往需要聯(lián)合、超說明書非常規(guī)劑量用藥。本文就1例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者抗感染方案進(jìn)行分析，旨在為臨床合理用藥提供思路。

1 病例摘要

患者，男，70歲，身高172 cm，體重63 kg，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI ）21.3 kg/m2。因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘20余年，再發(fā)加重半月余”入院。患者20余年前無明顯誘因開始反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘，活動(dòng)后癥狀加重，多于天氣轉(zhuǎn)涼及季節(jié)交替時(shí)發(fā)生。近幾年患者咳嗽、咳痰、氣喘發(fā)作次數(shù)增多，每年因癥狀加重在我院住院2～3次，診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴(kuò)張”，給予抗感染等對癥治療后可緩解。半月余前，患者受涼后上述癥狀再次加重，咳黃膿痰，不易咳出，活動(dòng)后氣喘明顯。無發(fā)熱，無頭痛、頭暈，無腹痛、腹瀉等不適。在家自服感冒咳嗽顆粒（1包，3次/d）、頭孢克肟分散片（100 mg，2次/d），癥狀未見改善。為求進(jìn)一步診治，于2017年6月14日來我院門診就診，門診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入呼吸科。患者自發(fā)病以來，精神差，飲食、睡眠欠佳，大小便正常，體重未見明顯變化?；颊呒韧哐獕翰∈?5年，最高血壓180/110 mmHg，目前服用纈沙坦氨氯地平片（2片，1次/d），血壓控制可；胃潰瘍病史5年，偶有胃痛、反酸，曾間斷口服奧美拉唑，未正規(guī)系統(tǒng)治療。吸煙史：50年，50包年，已戒煙6個(gè)月。

查體：體溫（T） 37.4 ℃，心率（P） 85次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP） 135/80 mmHg，神志清，精神差，桶狀胸，聽診雙肺呼吸音低，散在痰鳴音，雙下肺可聞及明顯濕性啰音。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 10.4×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%） 79.4%；肝功能：總膽紅素（TB） 23.7 mmol/L、直接膽紅素（DB） 6.6 mmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 20 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 31 U/L、白蛋白（ALB） 37.5 g/L；腎功能：尿素氮（BUN） 7.23 mmol/L、肌酐（Scr） 94 mmol/L；血電解質(zhì)：Na+ 139.8 mmol/L、K+ 3.85 mmol/L、Cl- 96.9 mmol/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR） 41 mm/h；C-反應(yīng)蛋白（CRP） 33 mg/L；降鈣素原（PCT） 0.1 ng/ml；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）1 536 pg/ml；D-二聚體（D-dimer） 99 ng/ml；動(dòng)脈血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧2 L/min）：酸堿度（pH） 7.37、氧分壓（PaO2） 64.6 mmHg、二氧化碳分壓（PaCO2） 27.6 mmHg、血氧飽和度（SaO2） 91.9%；胸部CT示：右肺上葉、中葉實(shí)變灶表現(xiàn)，兩肺支氣管擴(kuò)張、肺氣腫。

入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴(kuò)張伴感染。

2 診療經(jīng)過

入院后，給予“比阿培南0.6 g ivgtt q12h、左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd、特布他林霧化液5 mg+布地奈德混懸液2 mg 射流霧化吸入 bid、甲潑尼龍40 mg ivgtt qd、氨溴索30 mg ivgtt bid、奧美拉唑20 mg po bid”治療。治療4 d后，患者氣喘稍減輕，咳嗽、咳痰未見改善，治療效果欠佳。期間查血常規(guī)：WBC 12.4×109/L，NEU% 84.9%；CRP 47 mg/L；ESR 29 mm/h；連續(xù)兩次痰培養(yǎng)結(jié)果回示：鮑曼不動(dòng)桿菌（++++），藥敏結(jié)果示：對替加環(huán)素[最低抑制濃度（MIC）=2 mg/L]敏感（S）；對米諾環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦中度耐藥（I）；對頭孢曲松、慶大霉素、氨芐西林舒巴坦、復(fù)方新諾明、阿米卡星、妥布霉素、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢吡肟、左氧氟沙星耐藥（R）。藥師建議：停用比阿培南、左氧氟沙星，改用“頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2 g ivgtt q8h、替加環(huán)素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）”抗感染，余治療方案不變。繼續(xù)治療4 d后，患者咳嗽、氣喘減輕，痰量較前減少，為黃白黏痰，聽診雙下肺散在濕啰音。血常規(guī)：WBC 9.8×109/L，NEU% 79.9%；肝功能：TB 14.7 mmol/L、DB 5.1 mmol/L、ALT 22 U/L、AST 39 U/L、ALB 37.5 g/L；腎功能：BUN 4.53 mmol/L、Scr 92 mmol/L；電解質(zhì)：Na+ 144.2 mmol/L、K+ 3.40 mmol/L、Cl- 105.0 mmol/L；CRP 21 mg/L。醫(yī)囑將甲潑尼龍減量為20 mg ivgtt qd，余治療方案未變。入院第16天，患者偶有咳嗽，咳少量白痰，活動(dòng)后氣喘明顯減輕。查體：精神良好，聽診未聞及痰鳴音，雙肺底可聞及少許濕性啰音。血常規(guī)：WBC 7.4×109/L，NEU% 71.7%；肝功能：TB 13.6 mmol/L、DB 4.3 mmol/L、ALT 49 U/L、AST 72 U/L、ALB 40.2 g/L；腎功能：BUN 6.77 mmol/L、Scr 87 mmol/L；胸部CT示：右肺上葉炎癥明顯吸收，右肺中葉實(shí)變灶范圍減小（與2017-06-14相比）；兩肺支氣管擴(kuò)張、肺氣腫表現(xiàn)與前相仿。患者要求出院，醫(yī)生考慮患者病情平穩(wěn)，予以辦理出院手續(xù)。

3 藥師分析與建議

對于本病例而言，正確區(qū)分鮑曼不動(dòng)桿菌是定植菌還是致病菌，是針對性抗感染治療的前提。醫(yī)師對于該患者痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌是否為感染菌向臨床藥師提出疑問，臨床藥師會診后根據(jù)《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識》[3]，認(rèn)為該患者培養(yǎng)出的鮑曼不動(dòng)桿菌是致病菌而非定植菌，理由如下：①該患者年齡偏大，慢性阻塞性肺疾病病史長，且伴有支氣管擴(kuò)張，近幾年急性加重次數(shù)增多，每年需住院2～3次，提示免疫力低下；②連續(xù)2次痰培養(yǎng)結(jié)果均為鮑曼不動(dòng)桿菌（++++），且藥敏結(jié)果一致；③初始應(yīng)用比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星靜脈滴注抗感染效果欠佳，而藥敏結(jié)果提示對亞胺培南、左氧氟沙星均耐藥，與實(shí)際治療效果相符。

入院后給予比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療4 d，患者病情未見明顯改善，血常規(guī)等炎癥指標(biāo)進(jìn)一步升高，提示感染未得到有效控制，參照痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，需調(diào)整抗感染方案。在一項(xiàng)有關(guān)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床研究中，接受替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療患者的臨床有效率（85.7%）明顯高于替加環(huán)素單藥治療組（47.6%），并且兩組之間不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著性差異[4]。一項(xiàng)薈萃分析（metaanalysis）顯示，替加環(huán)素單藥組治療醫(yī)院獲得性肺炎的死亡率明顯高于含替加環(huán)素的聯(lián)合治療組[5]。參照《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識》[6]，結(jié)合患者的藥敏結(jié)果，臨床藥師建議采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦抗感染方案。在一項(xiàng)治療醫(yī)院獲得性肺炎的多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，高劑量組替加環(huán)素（首劑200 mg，維持劑量100 mg ivgtt q12h）對醫(yī)院獲得性肺炎的臨床治愈率明顯高于低劑量組替加環(huán)素（首劑150 mg，維持劑量75 mg ivgtt q12h）[7]。另有研究顯示，替加環(huán)素表現(xiàn)出優(yōu)異的體外抗菌活性，然而在體內(nèi)試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)化的替加環(huán)素給藥方案對于常見耐藥菌株，如鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌屬和肺炎克雷伯菌并未獲得良好的抗菌效果，相反，可能會導(dǎo)致這些耐藥菌株對替加環(huán)素敏感性降低甚至出現(xiàn)耐藥率增加[8]。一項(xiàng)基于替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）與優(yōu)化臨床效果的研究顯示，對于低蛋白血癥、嚴(yán)重感染、多重耐藥或泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者，建議替加環(huán)素的給藥方案的負(fù)荷劑量為200 mg，維持劑量為100 mg，1次/24 h[9]。另一項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，當(dāng)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值為0.5～1.0 mg/L時(shí)，增加替加環(huán)素的劑量，其PK/PD指數(shù)靶值的累積響應(yīng)百分率隨之增加，高劑量組（100 mg，1次/12 h）為89.86%，而低劑量組（50 mg，1次/12 h）為61.62%，而較高的累積響應(yīng)百分率提示更好的臨床效果[10]。我國的《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識》[11]指出，目前說明書推薦的替加環(huán)素劑量對于MIC>1 mg/L的鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染，其PK/PD指數(shù)靶值較難達(dá)標(biāo)，推薦首劑給藥200 mg，維持劑量100 mg ivgtt q12h。

舒巴坦是目前唯一一種對不動(dòng)桿菌具有臨床抗菌活性的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抗菌機(jī)制主要與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白高度結(jié)合有關(guān)[12-13]。相關(guān)研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出良好的協(xié)同抗菌作用[14-15]。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量為4.0 g/d，對于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌劑量可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g[16-17]?？紤]到患者年齡偏大，且聯(lián)合大劑量替加環(huán)素，藥師建議給予頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h。

綜上所述，藥師通過查閱相關(guān)指南文獻(xiàn)，結(jié)合患者生理狀況、疾病臨床表現(xiàn)以及痰培養(yǎng)結(jié)果、藥敏試驗(yàn)，考慮培養(yǎng)到的鮑曼不動(dòng)桿菌為致病菌的可能性大，建議抗感染方案調(diào)整為“頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h、替加環(huán)素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg）”，臨床醫(yī)生采納藥師建議?？垢腥痉桨刚{(diào)整治療11 d后，患者臨床癥狀明顯改善，病情平穩(wěn)，予以出院。

4 隨訪與結(jié)果

兩周后電話隨訪患者家屬，患者目前病情平穩(wěn)，偶有咳嗽，咳少量白痰，晨起時(shí)稍多，適當(dāng)活動(dòng)未見明顯氣喘，目前規(guī)律使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑。囑患者1月后復(fù)查肝腎功能、肺功能、胸部CT，以進(jìn)一步評估患者疾病改善情況。

5 總結(jié)與體會

臨床實(shí)踐中，準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷對抗感染治療，尤其是嚴(yán)重感染或耐藥菌引起的感染非常重要。如果將致病菌誤診為定植菌，會增加患者感染擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致抗菌藥物選擇不恰當(dāng)，療程不合理，甚至病情加重。就本病例而言，藥師通過充分查閱相關(guān)指南文獻(xiàn)，綜合考慮患者具體生理狀況、感染部位及治療情況，結(jié)合藥敏結(jié)果，判斷培養(yǎng)到的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌為致病菌；并充分發(fā)揮藥師藥學(xué)專業(yè)特長，依據(jù)抗菌藥物PK/PD理論協(xié)助臨床醫(yī)生制定合理的給藥方案，為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。

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