劉 淦，孫 杰，張 婷，盧姍姍，向 姣，陸蔭英，白文林

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雖然目前腫瘤總體發(fā)病率、致死率呈下降趨勢(shì)，但原發(fā)性肝癌（肝癌）的發(fā)生率、致死率卻下降緩慢，未如預(yù)期般顯著。在美國(guó)，肝癌的發(fā)生率甚至還在逐年上升[1]；而在中國(guó)，肝癌已經(jīng)成為繼肺癌、胃癌后第三大惡性腫瘤，每年中國(guó)因肝癌死亡的患者數(shù)更是占到了世界總肝癌致死人數(shù)的50%以上，其中肝細(xì)胞癌（hepatic carcinoma, HCC）占到總肝癌的85%～90%[2]。因HCC起病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，臨床上超過50%的患者初診即為中、晚期?？紤]到這些患者往往伴有門靜脈侵襲、肝外轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治的可能，所以個(gè)性化的、系統(tǒng)性抗腫瘤治療成為延緩病情、延長(zhǎng)患者生命的主要療法。

1 晚期HCC治療現(xiàn)狀

1.1 晚期HCC系統(tǒng)性治療與分子靶向治療 中、晚期HCC系統(tǒng)性治療包括化學(xué)藥物治療（輔助化療）、分子靶向治療和免疫治療等[3]?，F(xiàn)階段，晚期HCC的化學(xué)藥物治療（化療）主要包括多柔比星/阿霉素（doxorubicin）和FOLFOX4方案[4]，新型化學(xué)治療藥ADI-PEG-20（聚乙醇化的精氨酸琥珀合成酶）[5]有望在不久的將來成為HCC輔助化療的備選藥物。輔助化療具有藥物靶點(diǎn)特異性差，不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其在臨床治療上存在明顯的局限性。免疫治療因其有效性和安全性在近兩年備受關(guān)注，而且的確給具有相應(yīng)用藥適應(yīng)證的HCC患者帶來了希望，但考慮到肝臟復(fù)雜的免疫環(huán)境，以及現(xiàn)階段免疫治療靶點(diǎn)的局限性，HCC免疫治療距離大范圍的臨床推廣應(yīng)用仍有較長(zhǎng)的一段路要走[6]。而自索拉非尼（sorafenib）問世以來，分子靶向治療就成為中、晚期HCC患者治療的主流方法，在其后的十幾年間，HCC靶向藥研制在失敗中不斷創(chuàng)新。現(xiàn)階段，隨著樂伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）等一系列新型靶向藥的問世，以分子靶向藥為基礎(chǔ)的晚期HCC治療一、二線藥物新格局逐漸形成。

1.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與晚期HCC個(gè)性化治療 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在構(gòu)建一個(gè)基于分子生物學(xué)的人類疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者的基因突變等分子層面的信息來設(shè)計(jì)不同的臨床研究方案，即以病因?yàn)橹?、解剖部位和病變組織形態(tài)等為輔?！盎@子試驗(yàn)”提倡用同一種方法治療相同基因突變導(dǎo)致的不同組織的疾病，即異病同治；而“傘型試驗(yàn)”提倡對(duì)于不同基因突變導(dǎo)致的同種組織疾病，根據(jù)基因突變分類后用不同藥物進(jìn)行治療，即同病異治。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求以基因突變等分子層面的信息作為依據(jù)，實(shí)現(xiàn)“同病異治、異病同治”的個(gè)性化治療；而晚期HCC具有高度特異性的遺傳特點(diǎn)，同樣要求根據(jù)每個(gè)HCC患者自身的遺傳狀況，設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案。晚期HCC是腫瘤個(gè)性化治療理想的“試驗(yàn)場(chǎng)”，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念也有望在晚期HCC患者的治療中得到實(shí)踐。一系列診療新技術(shù)的發(fā)展與普及，更是加速了個(gè)性化治療在晚期HCC中的嘗試與發(fā)展。

2 分子靶向治療

分子靶向治療是中、晚期HCC患者臨床治療的主流方法，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)明確致癌位點(diǎn)（相應(yīng)的DNA、RNA、蛋白等）的治療方式。微血管叢生是腫瘤的典型特征[7]，抗血管生成是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)，現(xiàn)階段針對(duì)HCC的靶向藥物——口服酪氨酸激酶抑制 劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI） 就 是 以血管生成的相關(guān)基因作為靶點(diǎn)研制而成的：如sorafenib靶向酪氨酸激酶受體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-3（vascular endothelial growth factor receptor 1-3, VEGFR1-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（platelet-derived growth factor receptor,PDGFRβ）和絲 /蘇氨酸激酶 RAF1、BRAF；Lenvatinib靶向VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（fibroblast growth factor receptor1-4,FGFR1-4）、RET、KIT、PDGFRα；Regorafenib靶向VEGFR1-3、TIE2、PDGFRβ、KIT、RET、RAF；而VEGFR2、c-MET、RET、AXL、KIT、NTRK等是卡博替尼[cabozantinib（XL184）]的作用靶點(diǎn)；多維替尼（dovitinib）則對(duì)FLT3、C-KIT表現(xiàn)出強(qiáng)抑制作用，對(duì)FGFR1/3、VEGFR1-4則表現(xiàn)出一定的抑制作用。這些口服TKI藥物均通過抑制新生血管形成，發(fā)揮抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的作用。與多靶點(diǎn)TKI抑制劑不同，雷莫蘆單抗（ramucirumab）是一種靶向VEGFR2的單抗，它通過特異性結(jié)合VEGFR2，阻斷與VEGF配體如VEGF-A/C/D等的結(jié)合，抑制腫瘤血管生成來達(dá)到治療效果（如表1所示）。

表1 臨床試驗(yàn)取得陽(yáng)性結(jié)果的抗血管生成藥物及其作用靶點(diǎn)Table 1 Anti-angiogenic drugs with positive results in clinical trials and their targets

2.1 獲批的HCC靶向藥

2.1.1 Sorafenib 針對(duì)不可手術(shù)的晚期肝癌患者，sorafenib通過抑制癌細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成來抵抗HCC的進(jìn)展[8]，從而有效延長(zhǎng)患者的中位生存期（median overall survival, mOS）。SHARP臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)III期、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估sorafenib治療晚期肝癌患者的療效和安全性，該研究在全球入組602例晚期肝癌患者，按照sorafenib組vs. 安慰劑組1∶1進(jìn)行隨機(jī)分組，研究發(fā)現(xiàn)sorafenib組的mOS為10.7個(gè)月（安慰劑組為7.9個(gè)月），危險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為0.69（0.55～0.87）[9]，提示sorafenib療效優(yōu)于安慰劑組。Asian-Pacific是一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估sorafenib治療亞太地區(qū)晚期肝癌患者的療效和安全性，該研究入組271例亞太地區(qū)晚期肝癌患者，按照sorafenib組vs. 安慰劑組2∶1進(jìn)行隨機(jī)分組，研究發(fā)現(xiàn)sorafenib組的mOS為6.5個(gè)月（安慰劑組為4.2個(gè)月），HR為0.68（0.50～0.93）[10]，提示在亞洲人群中sorafenib對(duì)中、晚期HCC患者的療效同樣優(yōu)于安慰劑組。而薈萃分析發(fā)現(xiàn)sorafenib不能改善HBV感染者生存期[11]，機(jī)制研究指出這可能與HBV感染促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor, IGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ fi broblast growth factor, FGF）信號(hào)激活，導(dǎo)致sorafenib耐藥的產(chǎn)生有關(guān)[12]。而Asian-Paci fi c組患者HBV感染率高，也部分解釋了其在sorafenib治療后mOS較短的原因[11]。綜上，SHARP及Oriental的成功。提示sorafenib可以用于不可手術(shù)的中、晚期肝癌患者，可顯著延長(zhǎng)其生存期。由此sorafenib成為第一個(gè)獲批的TKI靶向藥，開啟了晚期HCC靶向治療的新時(shí)代。

2.1.2 Lenvatinib Sorafenib在獲批之初，因其在HCC患者中的客觀緩解率（objective response rate,ORR）低，嚴(yán)重不良反應(yīng)頻發(fā)而為人所詬病。研究者一致為研究出效果更好、不良反應(yīng)更小的替代藥物而努力，lenvatinib就是在這種情況下誕生的。臨床前研究階段發(fā)現(xiàn)，與sorafenib不同的是lenvatinib可同時(shí)作用VEGF和FGF信號(hào)通路，抑制血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。REFLECT是一項(xiàng)國(guó)際、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、非劣效性的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估lenvatinib作為一線療法治療不可切除HCC患者的療效和安全性。該研究共入組954例晚期HCC患者，按照lenvatinib組vs. sorafenib組1∶1進(jìn)行隨機(jī)分組，研究證實(shí)lenvatinib有不劣于sorafenib的療效：lenvatinib組的mOS為13.6個(gè)月，與sorafenib組的12.3個(gè)月相當(dāng)，HR為0.92（0.79～1.06）；Lenvatinib組的疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為7.4個(gè)月，顯著高于sorafenib組的3.7個(gè)月；Lenvatinib組的ORR為24.1%，顯著高于sorafenib組的9.2%，且不良反應(yīng)更小[13]，因此美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)lenvatinib為晚期肝癌的一線靶向藥。對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行深入分層，將研究受試人群局限在中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港，評(píng)估lenvatinib在HBV感染，門靜脈浸潤(rùn)、肝外擴(kuò)散患者療效，研究發(fā)現(xiàn)lenvatinib組的mOS為15.0個(gè)月，顯著高于sorafenib組的10.2個(gè)月；PFS是9.2個(gè)月 vs. 3.6個(gè)月（HR為0.55）；疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress, TTP）為11.0個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月 （HR=0.53）；中位治療時(shí)間為8.3個(gè)月 vs. 3.6個(gè)月，提示在中國(guó)人群中乙型肝炎相關(guān)性肝癌以及門脈侵犯/肝外轉(zhuǎn)移人群中，lenvatinib優(yōu)勢(shì)更為顯著[13]。綜上，lenvatinib將是全球，特別是中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣和中國(guó)香港地區(qū)不可切除HCC患者可選擇的一個(gè)新的治療藥物。

2.1.3 Regorafenib 在sorafenib治療失敗后的二線藥物研制中，regorafenib、cabozantinib的III期臨床試驗(yàn)均取得了階段性結(jié)果，填補(bǔ)了二線靶向藥物的空白。RESORCE是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估regorafenib在sorafenib耐藥患者中的有效性和安全性。研究入組573例晚期HCC患者，按照regorafenib組vs. 安慰劑組2∶1進(jìn)行隨機(jī)分組。研究發(fā)現(xiàn)regorafenib組的mOS為10.6個(gè)月（安慰劑組為7.8個(gè)月），HR為0.63；PFS為3.1個(gè)月，與安慰劑組的1.5個(gè)月相比，增加了近1倍，HR為0.46。盡管regorafenib組用藥后不良事件發(fā)生率較安慰劑組高1倍，但總體是安全且可耐受的[14]?？紤]到其臨床效應(yīng)，美國(guó)FDA于2017年4月批準(zhǔn)regorafenib作為既往接受過sorafenib治療的HCC患者的二線治療用藥。

2.1.4 Cabozantinib CELESTIAL是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)招收了760名接受過sorafenib或兩項(xiàng)針對(duì)HCC系統(tǒng)性治療且肝臟功能基本正常的晚期HCC患者，按照cabozantinib組vs.安慰劑組2∶1進(jìn)行隨機(jī)分組來評(píng)估療效。研究發(fā)現(xiàn)cabozantinib組的mOS為10.2個(gè)月（安慰劑組為8.0個(gè)月），HR為0.76；PFS為5.2個(gè)月（安慰劑組為1.9個(gè)月），HR為0.44，患者的mPFS延長(zhǎng)了1倍以上；客觀緩解率分別為cabozantinib組4.0%和安慰劑組0.4%（P=0.009）；cabozantinib組疾病控制率（disease control rate,DCR）為64%，高于安慰劑組的33%，藥物治療不良事件發(fā)生率與regorafenib相似[15]?？紤]到cabozantinib的顯著療效，2019年1月美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為單藥療法，治療接受過sorafenib治療的成人HCC患者。

2.2 臨床在研的HCC靶向藥 除已經(jīng)順利完成的III期臨床試驗(yàn)外，一系列針對(duì)新的靶向藥物的臨床試驗(yàn)正如火如荼地進(jìn)行。如自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)新藥donafini（sorafenib氘代物）已經(jīng)完成II期臨床試驗(yàn)。入組的106例晚期不可手術(shù)切除的HCC患者被隨機(jī)分為0.2 g（0.2 g/次，2次/d）和0.3 g組2組，其mOS分別為12.6個(gè)月和11.8個(gè)月，16周的DCR為42.5%，總體安全性良好[16]；Dona fi ni的III期臨床試驗(yàn)在秦叔逵和畢鋒的領(lǐng)導(dǎo)下也已經(jīng)接近完成。因在胃癌中取得良好療效而為人所知的apatinib，其在肝癌II期臨床試驗(yàn)中也獲得了較好的數(shù)據(jù)，III期臨床試驗(yàn)正在緊鑼密鼓地推進(jìn)中，相關(guān)臨床研究結(jié)果也備受期待。而徐建明領(lǐng)銜的SHR-1210（PD1抑制劑）聯(lián)合apatinib（VEGFR2抑制劑）的I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在16名接受聯(lián)合用藥的晚期HCC患者中，8名部分緩解，ORR達(dá)到50%，且無不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生，提示其在HCC治療中的潛力[17]。

2.3 潛在的HCC藥物靶點(diǎn) 除了TKI外，F(xiàn)GF19和FGFR4是兩個(gè)具有治療潛力的藥物靶點(diǎn)。FGF19在HCC高度擴(kuò)增，擴(kuò)增頻率在5%～10%，臨床前研究和I期臨床試驗(yàn)證明了FGF19安全性與初步療效[18-19]。針對(duì)FGFR4的抑制劑BLU-554能夠使FGFR4陽(yáng)性的HCC發(fā)生反應(yīng)，使腫瘤出現(xiàn)減退，提示其具有治療HCC的可能[20]。更多靶向藥的研制，不僅能覆蓋更多患者（讓更多人有藥可用），而且將豐富用藥選擇，這無疑是中、晚期HCC患者的福音。

2.4 失敗的HCC靶向藥 盡管現(xiàn)階段出現(xiàn)了多個(gè)可供選擇的晚期HCC分子靶向治療藥物，但回顧肝癌靶向藥物研制過程，可謂舉步維艱。在sorafenib研制成功后有長(zhǎng)達(dá)10年的新藥研制失敗期，包括 sunitinib、brivanib、linifanib等作為不可手術(shù)切除的晚期HCC患者一線用藥，brivanib、everolimus、tivantinib 等 作為 sorafenib治療失敗后晚期HCC患者二線用藥等相關(guān)大型III期臨床試驗(yàn)（如表2所示）的失??；聯(lián)合用藥的失敗：erlotinib聯(lián)合sorafenib以及bevacizumab聯(lián)用erolotinib的療效均未優(yōu)于sorafenib單藥治療等[21-22]，在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里為晚期HCC分子靶向藥研發(fā)蒙上了陰影。

表2 失敗的III期臨床試驗(yàn)Table 2 Failed phase III clinical trials

究其原因，這與肝癌具有高度異質(zhì)性密切相關(guān)。組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌中存在大量基因突變、信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)重編程。調(diào)控端粒穩(wěn)定性的端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）突變占到總的肝癌突變的60%；TP53、CTNNB1、ARID1A等肝癌中的高頻突變，頻率在10%～30%間；而在其他腫瘤中的高頻突變?nèi)鏚RAS、EGFR等突變，在肝癌中的突變頻率卻較低，均＜5%。換句話說，肝癌突變分子譜中大部分突變是現(xiàn)階段缺乏有效治療手段的，而臨床有相關(guān)應(yīng)對(duì)策略的肝癌突變基因僅占總突變基因的25%左右[23]，存在有效治療藥物的突變則更少。

對(duì)于晚期HCC患者而言，考慮到HCC的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的靶向藥物治療主要針對(duì)的是與血管生成相關(guān)的基因，有很多未覆蓋到HCC突變靶點(diǎn)，使該類患者無法從這些藥物治療中收益。為了改變這種局面，長(zhǎng)期而言，須針對(duì)更多靶點(diǎn)研制新型HCC靶向藥，讓更多HCC患者從靶向藥中獲益；短期而言，為了獲得更好的療效，可對(duì)每位患者進(jìn)行遺傳突變特征的檢測(cè)，從已有的抗腫瘤藥中尋找合適的藥物，定制個(gè)性化的治療方案[24]。

3 基于新技術(shù)的個(gè)性化精準(zhǔn)治療

新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)推動(dòng)了晚期HCC患者個(gè)性化治療的發(fā)展，其中二代測(cè)序技術(shù)（next-generation sequencing, NGS）、人源腫瘤組織異種移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）模型已經(jīng)被應(yīng)用到臨床治療實(shí)踐中，其他如條件性重組細(xì)胞、類器官等備受矚目的新技術(shù)也在快速發(fā)展中，有望在不久的未來助力臨床個(gè)性化治療。

3.1 基于NGS的個(gè)性化精準(zhǔn)治療 HCC具有高度異質(zhì)性，“同病異治、異病同治”的精準(zhǔn)醫(yī)療理念特別適用于HCC患者的個(gè)性化治療。Harding[25]主導(dǎo)的一項(xiàng)前瞻性研究指出，在接受sorafenib治療的HCC患者中（n=81），PI3K-mTOR信號(hào)通路改變與降低的DCR（8.3% vs. 40.2%），縮短的PFS（1.9個(gè)月 vs. 5.3個(gè)月）以及mOS（10.4個(gè)月vs. 17.9個(gè)月）相關(guān)，提示PI3K-mTOR可以作為HCC患者是否適合應(yīng)用sorafenib進(jìn)行治療的重要指標(biāo)。另一項(xiàng)研究指出，在用NGS技術(shù)檢測(cè)HCC患者基因譜后發(fā)現(xiàn)，和預(yù)期不同，與血管生成、增殖相關(guān)的基因表達(dá)如pVEGFR與sorafenib療效間并不存在相關(guān)性，但pERK與微血管侵襲預(yù)示著更短的無復(fù)發(fā)生存期，容易導(dǎo)致sorafenib治療抵抗，即這兩個(gè)特征可以作為sorafenib治療后療效低、預(yù)后差的預(yù)測(cè)指標(biāo)[26]。現(xiàn)階段，越來越多HCC患者接受了NGS測(cè)序分析 [包括全基因組測(cè)序（whole genome sequencing, WGS），全外顯子測(cè)序（whole exosome sequencing, WES）等 ]，累積的數(shù)據(jù)提供了較為準(zhǔn)確的HCC基因突變、腫瘤驅(qū)動(dòng)通路等的全景分析[24]，結(jié)合基于基因突變的HCC分子分型研究和預(yù)測(cè)藥物療效的分子靶標(biāo)的篩選[27]，可逐步建立基因突變/分子分型與治療方案療效間的關(guān)系，構(gòu)建以基因突變?yōu)樯飿?biāo)志物的個(gè)性化診療體系，這將為HCC患者治療藥物的選擇、治療效果的預(yù)測(cè)及個(gè)性化診療方案的制定等提供理論指導(dǎo)與經(jīng)驗(yàn)借鑒。

3.2 基于PDX模型的個(gè)性化用藥指導(dǎo) 在精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐中，PDX模型的研究與應(yīng)用為腫瘤患者選擇個(gè)性化用藥方案提供了借鑒與指導(dǎo)。PDX模型的本質(zhì)是將腫瘤患者的試藥過程放在工具鼠上進(jìn)行，即：將腫瘤患者的新鮮腫瘤組織移植（異位或原位）到免疫缺陷鼠（NOD/SCID、NRG鼠等）上，在鼠上培育出人的腫瘤組織；再給予模型鼠化療藥物、靶向藥物等，觀察其療效，然后根據(jù)特定藥物在PDX模型上的療效指導(dǎo)患者用藥。盡管該技術(shù)還存在諸多不足，包括PDX模型成瘤率低，試藥周期長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴等，但其更接近于人體藥物代謝的優(yōu)點(diǎn)，讓該模型在試藥準(zhǔn)確度上要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于體外細(xì)胞。除了能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)藥物的敏感性，指導(dǎo)臨床用藥外，PDX模型的另一大好處是能促進(jìn)藥物和腫瘤間的共進(jìn)化，在腫瘤細(xì)胞對(duì)單藥產(chǎn)生耐藥后，新一輪的試藥能為腫瘤耐藥后選擇新的治療藥物提供借鑒，即可以預(yù)測(cè)潛在的疾病轉(zhuǎn)歸方向，并提供可行的解決方法。這非常契合將腫瘤作為慢性病進(jìn)行管理的精準(zhǔn)醫(yī)療理念[28]。近些年，PDX模型技術(shù)得到快速發(fā)展，如大鼠PDX模型的問世有望縮短試藥周期[29]，而將人體正常的免疫系統(tǒng)導(dǎo)入免疫缺陷鼠內(nèi)構(gòu)建人源化工具鼠，將使PDX模型用于腫瘤免疫的研究成為可能[30]。這不僅能極大推動(dòng)腫瘤免疫的研究，而且將為腫瘤患者提供更接近于人體的試藥環(huán)境，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)用藥。在精準(zhǔn)醫(yī)療大環(huán)境下，基于PDX模型的個(gè)性化用藥指導(dǎo)值得期待。

3.3 個(gè)性化治療理念對(duì)臨床藥物試驗(yàn)的指導(dǎo)意義 新技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了個(gè)性化精準(zhǔn)治療理念的普及，進(jìn)而推動(dòng)臨床藥物試驗(yàn)的發(fā)展，“籃子試驗(yàn)”拯救了一些瀕臨失敗的藥物。Andrew[31]指出，盡管ramucirumab組與安慰劑組在mOS上無顯著差異，但針對(duì)AFP＞400 ng/ml的HCC患者，ramucirumab組18個(gè)月的生存率為24.5%，顯著優(yōu)于安慰劑組的11.3%，提示ramucirumab可以作為AFP＞400 ng/ml的HCC患者嘗試個(gè)性化治療的用藥。同樣的，盡管dovitinib較sorafenib在mOS（8.0個(gè)月vs. 8.4個(gè)月），TTP（4.1個(gè)月vs. 4.1個(gè)月）上均無顯著改善，但深入地分層分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于可溶性VEGFR1（sVEGFR1）表達(dá)在基線水平或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor, HGF）表達(dá)低于中位水平的HCC患者，可以從dovitinib治療中獲益：sVEGFR1組mOS為11.2個(gè)月（安慰劑組為 5.7個(gè)月），低HGF組mOS為11.2個(gè)月，安慰劑組為5.9個(gè)月[32]，提示sVEGFR1和HGF表達(dá)量可以作為HCC患者嘗試dovitinib個(gè)體化治療的依據(jù)。盡管在大型臨床試驗(yàn)中沒有取得顯著療效，但當(dāng)入組條件縮小為具有特定指征的HCC患者時(shí)（“籃子試驗(yàn)”通過將具有特定適應(yīng)證的患者放入“籃子”，讓藥物發(fā)揮其最大作用，也讓患者從治療中受益），ramucirumab和dovitinib這些瀕臨失敗的藥物又重新煥發(fā)生機(jī)，它們是晚期HCC個(gè)性化精準(zhǔn)治療理念在臨床藥物試驗(yàn)實(shí)踐中成功的范例。

4 總結(jié)與展望

以FOLFOX化療，sorafenib、lenvatinib為一線用藥方案，regorafenib、cabozantinib、nibolumab、pembrolizumab（免疫檢查點(diǎn)抑制劑[6]）為二線用藥方案的晚期肝癌藥物梯隊(duì)已逐漸形成，顯著豐富了晚期HCC患者的用藥選擇，而ramucirmab、dovitinib等針對(duì)特定患者人群的藥物，則為晚期HCC患者用藥提供了良好的補(bǔ)充。同時(shí)，在個(gè)性化治療理念的倡導(dǎo)下，在NGS、PDX等診療新技術(shù)的推動(dòng)下，基于HCC患者基因譜的聯(lián)合化療、靶向治療、免疫治療等新療法也在逐漸形成（見圖 1）[33]。

分子靶向治療已經(jīng)成為晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管研究者一直努力，但現(xiàn)階段HCC靶向藥的患者覆蓋率、藥物有效率依舊低下。多項(xiàng)研究指出，在所有晚期HCC受試患者中，僅有約24%的患者所攜帶的突變是目前臨床上有所研究或有針對(duì)性治療藥物的，而剩下76%的HCC突變就目前臨床而言并沒有很好的應(yīng)對(duì)方法[19，23，25]。尋找這部分患者的治療策略與方法是下一步研究的重要突破方向?？梢詮囊韵?個(gè)方向入手。

4.1 探索治療新靶點(diǎn) 在現(xiàn)階段缺乏有效治療方案的76%肝癌突變分子中篩選出高頻突變分子和信號(hào)通路，深入研究其在肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程中的作用，能夠?yàn)樾轮委煱悬c(diǎn)的開發(fā)提供指導(dǎo)，為HCC患者治療提供更多的選擇。而隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤治療模式也從追求根治逐漸向“慢性病管理”轉(zhuǎn)變，隨著更多分子靶向藥的成功研制，更多梯度的用藥選擇在形成，相信在不遠(yuǎn)的將來，在實(shí)現(xiàn)個(gè)性化用藥的同時(shí)，能夠像治療慢性病一樣治療腫瘤：即根據(jù)患者遺傳特點(diǎn)選擇特定的治療藥物，產(chǎn)生腫瘤耐藥后，進(jìn)行新一輪的基因譜檢測(cè)，根據(jù)演變后的腫瘤特征選擇另一種藥物進(jìn)行治療，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)化，進(jìn)行管理。

圖1 晚期肝癌系統(tǒng)性治療新局面虛線邊框內(nèi)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑Figure 1 New situation of systematic therapy for advanced HCC

4.2 個(gè)性化用藥 通過篩選分子標(biāo)志物，建立特定分子分型與特定藥物間療效、治療相關(guān)不良反應(yīng)等的關(guān)系，然后與患者基因突變譜進(jìn)行比對(duì)，選擇合適的治療藥物，是指導(dǎo)個(gè)性化用藥的重要方向。比如，AFP＞400 ng/ml可以作為HCC患者嘗試選用ramucirumab的依據(jù)；pERK+、pVEGFR+及PI3K-mTOR信號(hào)通路改變是容易產(chǎn)生sorafenib耐藥的指征，攜帶該類信號(hào)的患者不宜嘗試使用sorafenib進(jìn)行治療；而攜帶EGFR突變（在肝癌患者中占比低于1%）的肝癌患者，具有使用gefitinib（EGFR靶向藥）的用藥指征時(shí)，可以嘗試個(gè)性化的用藥方案，等等。隨著分子靶標(biāo)與對(duì)應(yīng)治療療效間數(shù)據(jù)的積累，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療會(huì)慢慢普及，這將推動(dòng)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療真正惠及到每一個(gè)HCC患者。

4.3 多維度、多平臺(tái)肝癌精準(zhǔn)治療 臨床上普遍存在這樣的疑問：“一種治療方案會(huì)給晚期HCC患者帶來怎樣的預(yù)后？是否可以根據(jù)肝癌分子譜做出預(yù)測(cè)？”等等。而通過構(gòu)建HCC多維度技術(shù)協(xié)作平臺(tái)，集合多個(gè)平臺(tái)、多個(gè)維度的分層數(shù)據(jù)，借助大數(shù)據(jù)總結(jié)、優(yōu)化治療方案，能夠建立基于HCC分子譜的個(gè)性化精準(zhǔn)診療體系，來明確這些問題。

隨著一系列臨床試驗(yàn)的穩(wěn)步推進(jìn)，新技術(shù)的發(fā)展與普及，晚期肝癌精準(zhǔn)醫(yī)療將會(huì)迎來快速發(fā)展的新時(shí)代。這將是廣大腫瘤患者的福音。