鄧 杰，楊柱梅，殷家福

(云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650118)

中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)患者是一組特殊的患者群體，由于其免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未及時給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，其感染相關(guān)死亡率高。>80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10%～50%的實體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生FN[1]。骨髓抑制期易發(fā)生感染，并與外周血中性粒細胞的數(shù)量密切相關(guān)，即骨髓抑制越明顯，中性粒細胞數(shù)量越少，感染的發(fā)生率則越高[2]。國外文獻報道，>60%的FN患者并發(fā)感染[3]，其病死率為4%～21%[4]。感染是惡性腫瘤治療過程中的嚴重障礙，而抗菌藥物的合理應(yīng)用是抗感染的關(guān)鍵因素[5]?，F(xiàn)探討臨床藥師參與1例輸卵管癌患者化療后FN伴感染的治療實踐，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

某57歲女性患者，體表面積1.62 m2。2017年1月底，患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腹股溝腫脹；3月，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查，提示下腹部子宮下方及宮底前方實性病變，當(dāng)月于上級醫(yī)院診斷為“輸卵管癌(低分化腺癌)”；4月，行紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑方案(TC方案)化療1個周期，無明顯不良反應(yīng)；5月，行“全子宮雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+盆腔及腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)”。6月19日，患者以“右輸卵管低分化腺癌Ⅲc期”再次入院。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏101次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)115/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清晰，各淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；下腹部有一長約26 cm的手術(shù)瘢痕。入院血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)(WBC)6.59×109/L，血小板計數(shù)(PLT)359×109/L，中性粒細胞百分比67%，紅細胞計數(shù)4.2×1012/L，血紅蛋白120 g/L；肝腎功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶15 U/L，血清白蛋白30.4 g/L，血尿素氮2.85 mmol/L，肌酐70 μmol/L；腫瘤標(biāo)志物檢查：CA-125 311.8 KU/L，CA-153 15.44 KU/L，人絨毛膜促性腺激素4.15 IU/L；凝血功能、淋巴細胞免疫功能及細胞因子檢測結(jié)果無特殊。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護

患者入院后完善相關(guān)檢查，明確無禁忌證后，于6月22日再行TC方案(紫杉醇脂質(zhì)體270 mg+卡鉑540 mg)化療。超聲檢查提示腹部包塊伴包裹性積液，6月23日行穿刺并送穿刺液進行微生物培養(yǎng)。6月26日，穿刺液培養(yǎng)結(jié)果為糞腸球菌；藥物敏感試驗結(jié)果顯示，對替考拉寧、替加環(huán)素、莫西沙星、呋喃妥因、氨芐西林、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺和慶大霉素等抗菌藥物敏感，對四環(huán)素、克林霉素和紅霉素耐藥。根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果，予以左氧氟沙星0.4 g，1日1次抗感染治療。6月27日，患者體溫36.6 ℃，WBC 0.61×109/L，中性粒細胞絕對值(NEU)0.54×109/L，PLT 234×109/L，為Ⅳ度骨髓抑制，立即使用粒細胞集落刺激因子升細胞治療，維持原抗感染方案。6月28日，患者體溫36.8 ℃，WBC 0.52×109/L，NEU 0.44×109/L，PLT 236×109/L，骨髓抑制情況無明顯改善。臨床藥師會診后建議，維持原升白細胞治療方案，抗感染方案中加用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2.25 g，每8 h給藥1次。當(dāng)日再次送穿刺液進行微生物培養(yǎng)。6月29日，患者體溫38.0 ℃，WBC 0.87×109/L，NEU 0.16×109/L，降鈣素原(PCT)0.38 ng/ml，明確診斷為FN，維持原升白細胞、抗感染治療方案，密切觀察相關(guān)指標(biāo)。6月30日，患者體溫39 ℃，WBC 11.61×109/L，NEU 4.44×109/L，PLT 177×109/L，PCT 6.06 ng/ml，C反應(yīng)蛋白(CRP)265.95 mg/L；血培養(yǎng)無細菌生長。因患者感染情況控制不佳、高熱，臨床藥師建議，將抗感染方案換為萬古霉素1 g，每12 h給藥1次，聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2.25 g，每8 h給藥1次，同時建議監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。7月1日，患者體溫38.8 ℃，WBC 11.28×109/L，NEU 10.69×109/L，PCT 36.65 ng/ml，CRP 224.12 mg/L；血培養(yǎng)無細菌生長。因患者感染指標(biāo)水平進一步升高，臨床藥師建議，密切監(jiān)測患者情況并做好調(diào)整用藥方案的準(zhǔn)備。7月2日，穿刺液培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性)，藥物敏感試驗結(jié)果顯示，對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、磷霉素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星和慶大霉素等敏感，對頭孢呋辛、頭孢西丁、阿莫西林克拉維酸鉀、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和頭孢吡肟等耐藥；當(dāng)日下午，患者腋溫38.0 ℃，PCT 36.59 ng/ml，CRP 247.85 mg/L，因當(dāng)日原治療方案已經(jīng)完成，臨床藥師建議次日立即換藥。7月3日，患者腋溫38.5 ℃，CRP 172.53 mg/L，更改抗感染治療方案為美羅培南1 g，每8 h給藥1次，聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素1 g，每12 h給藥1次。7月4日，患者PCT 9.26 ng/ml，CRP 162.42 mg/L，抗感染治療有效。直至7月9日均未調(diào)整抗感染方案，患者未出現(xiàn)發(fā)熱，感染指標(biāo)水平平穩(wěn)降低(7月6日，PCT 2.46 ng/ml，CRP 47.11 mg/L；7月8日，PCT 0.69 ng/ml，CRP 11.86 mg/L)。7月10日，停用萬古霉素，單獨使用美羅培南治療；當(dāng)日患者PCT 0.28 ng/ml，CRP 6.16 mg/L，感染指標(biāo)水平在正常范圍內(nèi)。7月13日，患者出院?；颊咦≡浩陂g抗感染治療用藥情況見表1；體溫監(jiān)測情況見圖1；血常規(guī)檢查結(jié)果見圖2；感染相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果見圖3；微生物培養(yǎng)結(jié)果見表2。

表1 患者抗感染治療用藥情況Tab 1 Medication for anti-infective treatment

圖1 患者住院期間體溫監(jiān)測情況Fig 1 Temperature monitoring on patient while in hospital

圖2 患者住院期間的血常規(guī)檢查結(jié)果Fig 2 Blood routine monitoring on patient while in hospital

送檢日期報告日期標(biāo)本種類培養(yǎng)結(jié)果細菌種類多重耐藥6月23日6月26日穿刺液陽性糞腸球菌陽性6月28日7月2日穿刺液陽性大腸埃希菌陽性6月30日7月4日全血陰性陰性陰性7月1日7月5日全血陰性陰性陰性

3 討論

3.1 患者風(fēng)險評估和耐藥評估

患者危險度分層對FN患者后續(xù)經(jīng)驗性選擇抗菌藥物至關(guān)重要。參照美國感染病學(xué)會指南[6]，高危指符合以下任何一項者：嚴重中性粒細胞缺乏癥(NEU<0.1×109/L)或預(yù)計中性粒細胞缺乏癥持續(xù)>7 d；有以下任何一種臨床合并癥(包括但不限于)，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、口腔或胃腸道黏膜炎(吞咽困難)、胃腸道癥狀(腹痛、惡心、嘔吐及腹瀉)、新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)病變或精神癥狀、血管內(nèi)導(dǎo)管感染(尤其是導(dǎo)管腔道感染)、新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥或有潛在的慢性肺部疾病、肝功能不全(氨基轉(zhuǎn)移酶水平>5倍正常值上限)或腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)。低?；颊咧割A(yù)計中性粒細胞缺乏癥在7 d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕且穩(wěn)定。高?；颊邞?yīng)首選住院接受經(jīng)驗性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)參照高危患者指南進行治療。本案例中，該患者在化療后出現(xiàn)了胃腸道癥狀，有嚴重中性粒細胞缺乏癥傾向，符合美國感染病學(xué)會指南關(guān)于高?；颊叩呐袛啵柿⒓挫o脈給予抗菌藥物聯(lián)合抗感染治療。該患者化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，6月29日，NEU 0.16×109/L，在抗感染治療的同時聯(lián)合應(yīng)用粒細胞集落刺激因子。及時應(yīng)用抗菌藥物及聯(lián)合應(yīng)用升白細胞藥，如粒細胞集落刺激因子，有助于患者安全度過粒細胞缺乏期，最終提高腫瘤患者的臨床治療效果[7-9]。

A.CRP；B.PCTA.CRP；B.PCT圖3 患者住院期間相關(guān)感染指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果Fig 3 Related infection indicators monitoring on patient while in hospital

細菌對抗菌藥物耐藥的問題日趨嚴重，F(xiàn)N患者在經(jīng)驗性治療前應(yīng)參考第4屆歐洲白血病感染會議(ECIL-4)經(jīng)驗治療指南[10]進行耐藥評估。耐藥細菌感染的危險因素包括：先前有耐藥病原體定植或感染；先前接觸過廣譜抗菌藥物；重癥疾病(晚期腫瘤、膿毒血癥和肺炎)；院內(nèi)感染；長期和(或)反復(fù)住院；使用導(dǎo)尿管；老年患者；留置重癥監(jiān)護病房。該患者為惡性腫瘤患者，反復(fù)多次入院治療，與ECIL-4經(jīng)驗治療指南中耐藥感染危險因素契合。

3.2 抗菌藥物治療及調(diào)整

6月26日，患者穿刺液培養(yǎng)出糞腸球菌，體溫正常，根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選用左氧氟沙星抗感染治療。對于高危患者，推薦預(yù)防用藥可選擇氟喹諾酮類抗菌藥物、磺胺甲唑/甲氧芐氨嘧啶[11]。而且，該患者有微生物檢查結(jié)果。6月28日，患者WBC、NEU進一步降低，考慮骨髓抑制情況控制欠佳，感染風(fēng)險大，經(jīng)驗性加用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療旨在降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率[12]。6月29日，患者明確診斷為FN，原β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物方案符合降階梯用藥策略。對于高?；颊?，推薦立即住院治療，根據(jù)危險度分層、耐藥危險因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及疾病的復(fù)雜性，進行個體化評估。病情較危重者，采取降階梯策略，以改善預(yù)后[10]。6月30日，患者體溫39 ℃，之前微生物檢出糞腸球菌，換為萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。某些特定情況下，初始經(jīng)驗用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案，即選擇覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭陽性菌藥物[1]。7月2日，患者穿刺液培養(yǎng)出大腸埃希菌(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性)，體溫未得到控制，將聯(lián)合用藥方案中的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物換為碳青霉烯類抗菌藥物，在獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果后立即根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果及患者情況調(diào)整用藥?；颊卟∏槠椒€(wěn)后停用萬古霉素，繼續(xù)使用美羅培南抗感染治療，后患者未再發(fā)熱，72 h后停藥出院。

臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護的過程中，應(yīng)利用專業(yè)優(yōu)勢，充分認識粒細胞缺乏癥患者的特殊性，了解疾病的病原學(xué)特點(如常見致病菌)，對具體藥品的藥動學(xué)/藥效學(xué)特點、患者病理生理狀況和藥物相互作用等進行綜合分析，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化治療方案[13-17]。該患者的治療過程中，還需關(guān)注以下內(nèi)容：有研究系統(tǒng)評價了美羅培南與亞胺培南在腫瘤患者FN治療中的有效性及安全性，結(jié)果顯示，二者的有效性與安全性相當(dāng)；但對于合并癲癇的患者，優(yōu)選美羅培南，因為其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生概率相對更低一些[18-19]。中性粒細胞缺乏癥是萬古霉素血藥濃度偏低的危險因素，臨床用藥時可能需要適當(dāng)增加中性粒細胞缺乏癥患者萬古霉素的初始劑量，并進行血藥濃度監(jiān)測，及時根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果調(diào)整萬古霉素用量[20]。治療中，該患者拒絕進行血藥濃度監(jiān)測。縱觀整個治療過程，預(yù)防用藥、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療、抗菌藥物調(diào)整及抗菌藥物療程均合理、規(guī)范，最終患者獲得了有效的抗感染治療。

綜上所述，F(xiàn)N是腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥，部分患者常因此推遲或中斷治療，影響化療的連貫性和有效性，還有患者因此并發(fā)重度感染而死亡。對于FN患者，臨床藥師需密切關(guān)注，及時進行風(fēng)險和耐藥評估，進行經(jīng)驗性抗菌藥物治療；后根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，根據(jù)不同藥物的抗菌特性、感染部位和抗菌需求等，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂合理的個體化藥物治療方案，進行積極、有針對性的預(yù)防和及時、有效的抗感染治療，最終提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。