田維艷 黎琪 張曉嬌

[摘要]大多數(shù)生物都存在生物鐘，也稱生物節(jié)律，人類也不例外，但是外界環(huán)境刺激可以強(qiáng)化、減弱甚至破壞這種節(jié)律。由于護(hù)理行業(yè)的特殊性，護(hù)理人員實(shí)行輪班制，而不規(guī)則輪班會(huì)打破生活作息導(dǎo)致晝夜顛倒、生物節(jié)律紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群流行病學(xué)研究表明，生物節(jié)律紊亂與乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)相關(guān)，但其機(jī)制尚未確定?，F(xiàn)研究較多的是多種生物鐘基因的自主調(diào)節(jié)的負(fù)反饋循環(huán)障礙及晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致體內(nèi)激素水平異常。本文就國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)況對(duì)不規(guī)則輪班、生物節(jié)律紊亂和乳腺癌之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述，為護(hù)理管理者排班提供依據(jù)，更好地預(yù)防護(hù)士患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和改善其身心健康。

[關(guān)鍵詞]生物鐘紊亂；輪班制；褪黑素；乳腺癌；護(hù)士

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（b）-0030-04

[Abstract] Most organisms have biological clocks， also known as biological rhythms， human beings are no exception， but external environmental stimuli can strengthen， weaken or even destroy this rhythm. Because of the particularity of nursing profession， nurses carry out shift system， and irregular shift will break the daily life and rest and lead to the reversal of day and night and the disorder of biological rhythm. Animal experiments and population epidemiological studies show that the disorder of biological rhythm is associated with the risk of breast cancer， but its mechanism has not been determined. Now it is more studied that the negative feedback circulatory disorder and circadian rhythm disorder caused by the autonomic regulation of many biological clock genes lead to abnormal hormone levels in the body. In this paper， the relationship among irregular shift， biological rhythm disorder and breast cancer was reviewed in order to provide basis for nursing managers to work on shifts， to prevent breast cancer risk for nurses and to improve their physical and mental health.

[Key words] Circadian clock disorder； Shift system； Melatonin； Breast cancer； Nurse

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性因腫瘤所致死亡的首要原因[1-2]。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)[1]統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年女性新發(fā)乳腺癌252 710例，占女性十大惡性腫瘤的29.6%，位居第一；其所致女性死亡例數(shù)達(dá)40 610例，占腫瘤所致女性死亡的14.4%。乳腺癌在全球的影響非常巨大且日益上升。從全球范圍來(lái)看，在過(guò)去20年中，全球乳腺癌絕對(duì)數(shù)量上升了1.4倍，世界上大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率上升了30%～40%[3]。與全球相比，雖國(guó)內(nèi)目前尚處于低發(fā)地區(qū)，發(fā)病率為 28.6/10 000[4]。但在國(guó)內(nèi)，乳腺癌仍是威脅女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2014年我國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例約27.89萬(wàn)例，占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的16.51%，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，且其發(fā)病率和死亡率在城鄉(xiāng)之間存在較大差異[5]。

生物鐘，也稱生物節(jié)律，對(duì)由地球自轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)的環(huán)境變化作出反應(yīng)，以有節(jié)奏的方式調(diào)節(jié)生理和行為同時(shí)與細(xì)胞周期存在密切的聯(lián)系[6]。然而，許多生活方式（如長(zhǎng)期熬夜、不規(guī)則輪班、跨時(shí)區(qū)飛行等）可能會(huì)破壞正常的生物節(jié)律。近年來(lái)，生物節(jié)律紊亂作為乳腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生物節(jié)律長(zhǎng)期紊亂的女性其乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性增高[7]。由于護(hù)理行業(yè)的特殊性，實(shí)行輪班制，不規(guī)則輪班（一周內(nèi)白班和夜班的混合）會(huì)打亂這種原有的生理平衡和調(diào)節(jié)，造成護(hù)士生物節(jié)律紊亂，從而可能會(huì)引起癌癥[8]。

1 生物鐘紊亂與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）[9]關(guān)于輪班工作致癌性的研究結(jié)果表明：在人類輪班工作包括夜班工作有致癌性的有限證據(jù)以及在充足的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（夜間給予光照）充分證據(jù)的基礎(chǔ)上，研究小組得出了輪班工作會(huì)擾亂正常的生物節(jié)律，對(duì)人類有可能致癌的結(jié)論。丹麥成為迄今為止唯一一個(gè)在長(zhǎng)期夜班工作后患乳腺癌的國(guó)家，這被認(rèn)為是一種職業(yè)病，并獲得經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償[10]。Bracci等[11]在美國(guó)的護(hù)士健康研究（包括NHSⅠ和NHSⅡ）中證實(shí)，與白班工作者相比，長(zhǎng)期的輪班工作使乳腺癌的發(fā)病率提高了10%～60%。Schernhammer等[12]發(fā)現(xiàn)夜班工作1～14年和15～29年的護(hù)士其乳腺癌發(fā)病率增加8%（前者RR=1.08，95%CI=0.99～1.18；后者RR=1.08，95%CI=0.90～1.30），夜班工作30年或更長(zhǎng)時(shí)間的護(hù)士，乳腺癌發(fā)病率增高36%（RR=1.36，95%CI=1.04～1.78）。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科的學(xué)者[13]分析發(fā)現(xiàn)，夜班工作與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)。但在Travis等[14]的Meta分析中發(fā)現(xiàn)：所有的前瞻性證據(jù)表明，夜班工作，包括長(zhǎng)期輪班工作，對(duì)乳腺癌的發(fā)病率幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有影響，與Wegrzyn等[15]的回顧性分析結(jié)果相似。

2 生物鐘紊亂與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

2.1 分子生物學(xué)機(jī)制——生物鐘基因

生物鐘基因在乳房?jī)?nèi)扮演一個(gè)很重要的角色，在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)應(yīng)答和腫瘤生長(zhǎng)抑制的過(guò)程中起著重要的作用，這已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)的研究中得到了證實(shí)。在生物節(jié)律調(diào)節(jié)的核心環(huán)路中，時(shí)鐘基因編碼蛋白Clock與BMAL1結(jié)合形成Clock-BMAL1異二聚體，通過(guò)與Per和Cry基因啟動(dòng)子區(qū)域的E-boxes結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，從而激活這些基因的轉(zhuǎn)錄，而生成的Per和Cry蛋白又可以反過(guò)來(lái)抑制鐘基因Clock和BMAL1的轉(zhuǎn)錄，形成一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，生物節(jié)律基因的表達(dá)失調(diào)會(huì)對(duì)其下游靶基因（包括細(xì)胞周期相關(guān)基因）的表達(dá)，以及細(xì)胞抗凋亡能力等產(chǎn)生重要影響，從而可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖加速或基因組不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[7]。Per1和Per2可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制乳腺癌的發(fā)生，如果Per1和Per2在乳房中的表達(dá)降低，則Per的腫瘤抑制作用就會(huì)減弱[16]。此外，它們還可通過(guò)抑制BMAL1/Npas2介導(dǎo)的c-Myc轉(zhuǎn)錄，間接抑制c-Myc的轉(zhuǎn)錄使細(xì)胞周期中斷，導(dǎo)致不正確的細(xì)胞分裂，增加了乳腺癌的易感性并導(dǎo)致更具有侵襲性腫瘤的形成[17]。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制——褪黑素與雌激素

在正常的生物鐘明/暗周期的條件下，褪黑素不僅是由視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）調(diào)控下的松果體進(jìn)行合成分泌，而且還是包括乳房在內(nèi)的各組織器官的中央生物鐘和周邊振蕩器的重要調(diào)節(jié)劑[18]，正常情況下，褪黑素只產(chǎn)生于黃昏至黎明這段時(shí)間，于夜間分泌旺盛，睡眠時(shí)分泌達(dá)高峰，白天分泌減少甚至測(cè)不出其含量，其振幅和日產(chǎn)總量受年齡、性別、視網(wǎng)膜接受光照時(shí)間和光譜等因素的強(qiáng)烈影響，如果晚上暴露在光線下，褪黑素通常被抑制。褪黑素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有抑癌特性，并已被證明可介導(dǎo)與癌癥有關(guān)的通路[19]。此外，Nooshinfar等[20]的研究表明褪黑素不僅可以抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可以抑制血管的生成、癌細(xì)胞侵襲和端粒酶活性，通過(guò)抑制或誘導(dǎo)廣泛的信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。流行病學(xué)研究[21]表明，夜間暴露在光線下可能會(huì)使生物鐘紊亂，降低褪黑素的分泌（褪黑素能作用于雌激素系統(tǒng)抑制雌激素的分泌），從而導(dǎo)致雌激素分泌的增多，增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，在乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)，雌激素水平顯著增高[22]。研究表明[23]，與最低水平的婦女相比，褪黑激素代謝物含量最高的婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。Danforth等[24]分別測(cè)定了正常人、乳腺癌患者和乳腺癌高危者3組婦女24 h血漿褪黑素水平，結(jié)果顯示乳腺癌患者的褪黑素晝夜節(jié)律與原發(fā)腫瘤的類固醇受體含量成顯著負(fù)相關(guān)，雌激素（ER）受體陽(yáng)性者的平均血漿褪黑素比ER陰性者明顯偏低。此外，在原發(fā)腫瘤中，血漿褪黑素濃度與ER數(shù)量成強(qiáng)負(fù)相關(guān)：血漿褪黑素濃度越低，原發(fā)腫瘤中ER的數(shù)量越大，表明褪黑素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關(guān)性。

3 護(hù)士患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性干預(yù)

乳腺癌是WHO認(rèn)定的可通過(guò)普查來(lái)降低發(fā)生率和死亡率的一個(gè)惡性腫瘤，根據(jù)已有的普查結(jié)果，WHO要求高度重視并積極開(kāi)展乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)工作，做好預(yù)防以降低乳腺癌的發(fā)生率和死亡率。

3.1一級(jí)預(yù)防

3.1.1排班模式 輪班對(duì)護(hù)理者的健康包括生理健康和心理健康都有影響，雖然理想的換班制度目前不存在，但包括對(duì)管理人員，員工及其家屬在內(nèi)的整體性教育方法可以改善一些后果。Knauth等[25]建議，避免從事長(zhǎng)期的夜班工作，兩次輪班期間應(yīng)該提供充足的時(shí)間（>11 h），下夜班的時(shí)間盡量越早越好，優(yōu)化輪班工作者的福利，對(duì)管理人員進(jìn)行知識(shí)教育。此外有學(xué)者對(duì)排班模式進(jìn)行了相應(yīng)的探討，如王莉月等[26]提出的周夜班法，王瑞華等[27]提出的小循月?lián)Q夜班法以及林燕玲等[28]提出的夜班周班制都受到了護(hù)士的好評(píng)。李晶等[29]對(duì)專職夜班進(jìn)行了闡述，專職夜班護(hù)士每次值班8 h，每月值班15次，每周純工作時(shí)間32 h，白天休息。雖專職夜班模式對(duì)護(hù)士的內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)明顯影響，使護(hù)士的生物鐘得到調(diào)節(jié)，有利于護(hù)士的身體健康，但我國(guó)護(hù)理行業(yè)對(duì)于專職夜班的實(shí)施卻沒(méi)有全面展開(kāi)。

3.1.2光照 夜間光照減少可以降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[30]。但目前還沒(méi)有相應(yīng)的關(guān)于綜合定量測(cè)量夜間室內(nèi)光線的研究來(lái)預(yù)防乳腺癌的發(fā)生，但有研究[31]表明，夜間視網(wǎng)膜接觸光的強(qiáng)度<1 lux或波長(zhǎng)在440～460的單色光可以抑制夜間褪黑素的產(chǎn)生（其中波長(zhǎng)較短的藍(lán)光抑制效果最有效，光線強(qiáng)度越大，抑制褪黑素產(chǎn)生的作用就越強(qiáng)），夜間可以采用模擬蠟燭光譜（富含黃色或紅色的光擾亂晝夜節(jié)律的效果較差）的LED進(jìn)行照明，而不使用富含藍(lán)光的白熾燈可能對(duì)晝夜節(jié)律系統(tǒng)的影響小。

3.2 二級(jí)預(yù)防

乳腺癌群體篩查是WHO推薦的一項(xiàng)二級(jí)預(yù)防措施，旨在“健康”人群中，在乳腺癌臨床發(fā)病前早期發(fā)現(xiàn)，以便早期診斷、早期治療，從而提高生存率、保乳率[32]。護(hù)士是乳腺癌的高發(fā)人群，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以為他們提供定期預(yù)防性醫(yī)療檢查的條件，此外對(duì)護(hù)士進(jìn)行知識(shí)教育，開(kāi)展乳房自查，如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)就診[33]。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于護(hù)士來(lái)說(shuō)，倒班頻率快，工作量大，所造成的生物鐘紊亂是顯著的?？傮w而言，頻繁的夜班工作增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，夜班持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越高。目前國(guó)內(nèi)雖在排班制度上有所改進(jìn)，但沒(méi)有針對(duì)護(hù)理人員身心健康提出的合理倒班制度，為了改善現(xiàn)有狀況，建議護(hù)理管理者從嚴(yán)格的機(jī)械化管理往人性化管理轉(zhuǎn)變，只有護(hù)理工作者本身獲得人性化的關(guān)懷，其工作質(zhì)量才能獲得好的結(jié)果。

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（收稿日期：2018-11-21 本文編輯：許俊琴）