丁淑玉 李亞偉 楊新麗

[摘要] 目的 探討紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）的臨床效果及安全性。 方法 選取2012年1月～2016年6月河北省保定市第二中心醫(yī)院收治的82例BO患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n = 41）和觀察組（n = 41）。對(duì)照組給予小劑量紅霉素聯(lián)合布地奈德治療，觀察組給予小劑量紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療，兩組均治療7 d。觀察并比較兩組臨床療效、喘憋消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、治療前后呼吸頻率（RR）、潮氣量（VT）、呼吸時(shí)間比（Ti/Te）、血清γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組的喘憋消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后RR、Ti/Te、血清IFN-γ水平較治療前降低，VT、血清IL-4水平較治療前升高，且觀察組治療后RR、VT、Ti/Te及血清IFN-γ、IL-4水平的改善幅度大于對(duì)照組治療后（P < 0.05）。兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 結(jié)論 紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，改善肺功能和炎性反應(yīng)，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 閉塞性細(xì)支氣管炎；紅霉素；布地奈德；重組人干擾素α1b；效果

[中圖分類號(hào)] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（c）-0119-04

Clinical study of Erythromycin and Budenide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of children with bronchiolitis obliteratus

DING Shuyu1 LI Yawei1 YANG Xinli1 YAN Haiyan1 YANG Huiwei2 SHANG Geng3 PAN Xiao1 ZHANG Qing1

1.Department of Paediatrics， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 2.Department of Respiration， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 3.Department of Paediatrics， Zhuozhou Changhe Children′s Hospital of Beijing Children′s Hospital Medical Group， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Erythromycin and Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric bronchiolitis obliteratus （BO）. Methods From January 2012 to June 2016， 82 children with BO in the Second Center Hospital of Baoding were selected， and they were divided into the control group （n = 41） and observation group （n = 41） according to the random number table method. The control group were given low dose of Erythromycin combined with Budesonide， and the observation group was treated with low dose of Erythromycin combined with Budesonide and recombinant human interferon α1b， the two groups were treated for 7 days. The clinical efficacy， wheezing and holding disappeared time， cough disappeared time， shortness of breath disappeared time， lung rale disappeared time， respiratory rate （RR）， tidal volume （VT）， respiratory time ratio （Ti/Te）， serum gamma interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4） levels and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The disappearance times of wheezing and holding， cough， shortness of breath and lung rale in the observation group were significantly shorter than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the RR， Ti/Te and serum IFN-γ levels in the two groups were lower than that before treatment， and the VT and serum IL-4 levels were higher than that before treatment. The RR， VT， Ti/Te and serum IFN-γ and IL-4 levels in the observation group were significantly improved than those in the control group （P < 0.05）. No serious adverse reactions occurred during the treatment in both groups. Conclusion Erythromycin， Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric BO has a significant clinical effect， can significantly improve the clinical symptoms， improve pulmonary function and inflammatory response， and better safety.

[Key word] Bronchiolitis obliterans； Erythromycin； Budesonide； Recombinant human interferon α1b； Effect

閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）是一種好發(fā)于兒童的慢性阻塞性肺疾病，為小氣道炎癥性損傷相關(guān)的慢性氣流阻塞綜合征，發(fā)病率相對(duì)較低但進(jìn)展迅速，臨床常表現(xiàn)為咳嗽、持續(xù)喘息、呼吸困難等[1]。近年來(lái)，BO的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重影響患兒的身體健康。傳統(tǒng)治療BO主要采用持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑配伍，再輔以其他支持治療的措施，然而效果較差，且易復(fù)發(fā)，還會(huì)引起患兒長(zhǎng)期肺功能低下，影響生活質(zhì)量[2]。紅霉素是一種廣譜的抗菌藥物，由于BO患兒都有不同程度的細(xì)菌感染，因此應(yīng)用紅霉素能夠發(fā)揮抗感染作用，降低炎性反應(yīng)[3]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，是現(xiàn)階段治療BO的常用藥物，具有較強(qiáng)的局部抗炎作用，還能夠降低氣道高反應(yīng)性，從而改善患兒氣道通氣情況[4]。重組人干擾素α1b是一種通過(guò)基因工程重組技術(shù)獲得的活性蛋白，具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗過(guò)敏等多種作用[5]。本研究探討紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省保定市第二中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）于2012年1月～2016年6月收治的82例BO患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》相關(guān)規(guī)定[6]，且經(jīng)肺功能檢查、肺部CT及支氣管舒張實(shí)驗(yàn)檢查確診；年齡0～12歲患兒；臨床資料完整、臨床依從性高患兒；監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性支氣管、肺發(fā)育異?；純海辉l(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、異物吸入及支氣管哮喘患兒；原發(fā)性免疫缺陷性疾病患兒；心、肝、腎功能障礙患兒；精神意識(shí)障礙患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患兒分為對(duì)照組（n = 41）和觀察組（n = 41）。對(duì)照組男29例，女12例；年齡12～24個(gè)月，平均（18.89±4.67）個(gè)月；病程1～4個(gè)月，平均（2.36±1.15）個(gè)月。觀察組男30例，女11例；年齡12～25個(gè)月，平均（20.24±5.85）個(gè)月；病程1～4個(gè)月，平均（2.41±1.20）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。所有研究過(guò)程均符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定，并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患兒均給予止咳、化痰、退熱、抗感染等常規(guī)治療措施。對(duì)照組患兒在此基礎(chǔ)上給予小劑量紅霉素聯(lián)合布地奈德治療：硬脂酸紅霉素顆粒（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格50 mg/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021493，生產(chǎn)批號(hào)：20131015），口服，劑量為5 mg/kg，1～2次/d；布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利，規(guī)格1 mg/支，注冊(cè)證號(hào)H20140475，生產(chǎn)批號(hào)：20130608），霧化吸入，1 mg/次，2次/d。觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用重組人干擾素α1b（北京三元基因工程有限公司，規(guī)格100萬(wàn)U/1 mL/支，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990033，生產(chǎn)批號(hào)：2013111701），霧化吸入，0.5 mL/次，1次/d。兩組連續(xù)治療7 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①計(jì)算并比較兩組喘憋消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間。②采用德國(guó)耶格Paediatric肺功能儀檢測(cè)并比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)，包括呼吸頻率（RR）、潮氣量（VT）及呼吸時(shí)間比（Ti/Te）。③于治療前后采集兩組外周血5 mL，以2000 r/min的轉(zhuǎn)速，13.5 cm的離心半徑，離心15 min，分離血清，置于2～8℃冰箱中備用。檢測(cè)并比較兩組治療前后血清γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，試劑盒由上海澤葉生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.4 臨床療效

臨床療效分為3個(gè)等級(jí)，具體為：①顯效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀徹底消失，肺部哮鳴音徹底消失或明顯減少；②有效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀有所減輕，肺部哮鳴音減少；③無(wú)效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀加重，肺部哮鳴音增多[7]?？傆行实挠?jì)算公式為：總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

比較兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 4.970，P = 0.026）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較

觀察組的喘憋消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前RR、VT及Ti/Te比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后RR、Ti/Te較治療前有明顯的降低，VT較治療前有明顯的升高，觀察組治療后RR、VT比對(duì)照組降低及Ti/Te比對(duì)照組升高（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較

兩組治療前血清IFN-γ、IL-4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血清IFN-γ水平較治療前下降，血清IL-4水平較治療前升高，觀察組治療后血清IFN-γ水平比對(duì)照組降低，IL-4水平比對(duì)照組升高（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為BO的發(fā)生是由感染、結(jié)締組織疾病、組織器官移植、藥物及異物、毒氣等吸入因素綜合作用的結(jié)果，病理表現(xiàn)為支氣管管腔狹窄，然而管腔內(nèi)無(wú)肉芽組織形成[8]。由于臨床上對(duì)BO缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致診斷過(guò)晚，往往已存在不可逆的纖維化改變與氣道阻塞[9]。因此，在早期給予積極有效的治療具有重要的臨床意義。紅霉素是一種具有廣譜抗菌效果的抗菌藥物，小劑量紅霉素能夠通過(guò)減少中性粒細(xì)胞在狹窄氣道黏膜中聚集而抑制杯狀細(xì)胞分泌，減少呼吸道黏液和氯離子的分泌，而減少呼吸道疾病患者痰液的產(chǎn)生[10-12]。布地奈德是一種治療BO的常見(jiàn)糖皮質(zhì)激素，具有抑制氣道免疫細(xì)胞活性，減少炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，而達(dá)到較強(qiáng)的局部抗炎作用，還能夠減輕氣道阻塞和黏膜水腫程度，從而改善肺功能和血?dú)馇闆r[13-15]。重組人干擾素α1b具有內(nèi)源性干擾素的作用，發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒、抗過(guò)敏、提高免疫力等多重作用，在體外還具有較好的抗呼吸道病毒活性[16-17]。丁淑玉等[10]研究顯示，小劑量紅霉素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療BO有較好的效果。王翠[18]報(bào)道，布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α2b對(duì)毛細(xì)支氣管炎患兒的療效較好，能夠明顯改善癥狀。寧亞靈等[19]報(bào)道，重組人干擾素α1b聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療毛細(xì)支氣管炎，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，提高肺功能，降低炎性反應(yīng)。然而目前由小劑量紅霉素、布地奈德及重組人干擾素α1b這3種藥物聯(lián)合應(yīng)用在小兒BO方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果及安全性，以期為臨床治療BO提供新的思路。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組。觀察組的喘憋消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組。提示紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀。BO患兒合并有不同程度的細(xì)菌感染，應(yīng)用紅霉素發(fā)揮其抗菌效果。布地奈德是一種中長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，能夠直接作用于支氣管平滑肌，舒張氣道平滑肌，降低微血管的通透性，從而發(fā)揮療效[20]。有文獻(xiàn)[21]報(bào)道，重組人干擾素α1b在治療支氣管炎患兒中不但能夠干擾病毒的復(fù)制，還能夠提高機(jī)體內(nèi)源性干擾素的水平，從而提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。霧化吸入重組人干擾素α1b的方式還能夠產(chǎn)生0.5～5 μm直徑的均勻且高密度的藥物顆粒，從而能夠高效地發(fā)揮療效[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后RR、Ti/Te小于對(duì)照組，VT大于對(duì)照組。提示紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO，能夠明顯改善肺功能。布地奈德能夠降低氣道高反應(yīng)性，從而減輕氣道阻塞，有助于改善肺功能[23]。重組人干擾素α1b霧化吸入也能夠減少氣管黏液的分泌，收縮氣道血管，減輕呼吸道黏膜水腫，降低呼吸道阻力，改善肺部功能[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清IFN-γ水平低于對(duì)照組、血清IL-4水平高于對(duì)照組。提示紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO，能夠明顯改善炎性反應(yīng)。有研究[24-25]表明，紅霉素可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而達(dá)到對(duì)氣道的抗炎效果。布地奈德和重組人干擾素α1b也均能夠抑制氣道炎性細(xì)胞因子的釋放，改善氣道炎性反應(yīng)[26-27]。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，紅霉素、布地奈德聯(lián)合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床療效顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，改善肺功能和炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

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（收稿日期：2018-10-17 本文編輯：封 華）