李躍中 唐靚 楊亞冬

[摘要]目的 采用三維（3D）打印技術(shù)制備復(fù)方丹參口腔崩解片（ODT）及其初步評(píng)價(jià)。方法 以丹參、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠作為鋪層粉末，以含2% PVP K30的乙醇水溶液為粘結(jié)劑。通過3D打印技術(shù)，制備復(fù)方丹參口腔崩解片，設(shè)定ODT半徑5 mm，鋪粉噴涂層高0.1 mm，打印層數(shù)30層。并檢測口腔崩解片的崩解時(shí)限、硬度、質(zhì)量、外觀口感及內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征等指標(biāo)。結(jié)果 打印的復(fù)方丹參ODT半徑為（5.1±0.1）mm，厚度為（3.2±0.2）mm。藥片的平均質(zhì)量為167.6 mg（RSD=3.40%），藥片硬度為（1.72±0.20）kg。所制得片劑在1 min以內(nèi)崩解，孔隙度高，外觀及口感良好，微甜。掃描電鏡觀察結(jié)果提示，藥片內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)較均勻。結(jié)論 3D打印的復(fù)方丹參ODT孔隙度高，載藥量高，工藝簡易，崩解時(shí)限短，口感及外觀良好。3D打印復(fù)方丹參口腔崩解片具有一定的可行性。

[關(guān)鍵詞] 3D打印；復(fù)方丹參；口腔崩解片；崩解時(shí)限；硬度

[中圖分類號(hào)] R932 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（c）-0048-04

Preparation technology and preliminary evaluation of Orally Disintegrating Tablets of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions printing

LI Yue-zhong1 TANG Liang1 YANG Ya-dong2 ZHANG Wen-yuan2▲

1. Institute of Health Food， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China； 2. Institute of Bioengineering， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Objective To prepare Orally Disintegrating Tablets （ODT） of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions （3D） printing technology and make a preliminary evaluation. Methods Salvia Miltiorrhiza， Panax Notoginseng， Borneol， lactose， povidone K30， mannitol， aspartame， and silicon dioxide were mixed and used as the printing powders， and alcohol aqueous solution containing 2% PVP K30 was used as the binder. ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza was prepared by 3D printing technology. The ODT was set 5 mm in radius， 0.1 mm in coating layer height， and 30 layers in layer number. Then the disintegration time， hardness， weight， taste， appearance， and internal structure of the ODT were detected. Results The ODT radius of Compound Salvia Miltiorrhiza was about （5.1±0.1） mm in radius， the thickness was （3.2±0.2） mm. The average mass of the tablets was 167.6 mg （RSD=3.40%） and the hardness of the tablets was （1.72±0.20） kg. The prepared tablets disintegrated within 1 min， with high porosity， good appearance and taste， slightly sweet. The results of scanning electron microscopy indicated that the microstructure of the tablets was uniform. Conclusion The 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza has high porosity， simple process， short disintegration time， good taste and appearance. It shows that 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza is feasible to some extent.

[Key words] 3D printing； Compound Salvia Miltiorrhiza； Orally Disintegrating Tablets； Disintegration time； Hardness

隨著口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets，ODT）的優(yōu)點(diǎn)越來越突出及其制備技術(shù)的不斷完善，近幾年中藥口腔崩解片的研制已成為研究熱點(diǎn)。ODT常采用直接壓片法，藥片的孔隙性差，影響崩解速度。需加入較多輔料以實(shí)現(xiàn)良好的崩解性及可壓性，適于小劑量原料藥物。三維（3D）打印能生成多孔結(jié)構(gòu)，只需選擇合適的粘結(jié)劑，將粉末粘合成形，無需加入過多輔料，適合于含大劑量原料藥物，如中藥制劑的制備。并可采用個(gè)性化劑量來滿足患者的需要，是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療的重要手段[1]。但這項(xiàng)技術(shù)在制藥行業(yè)仍處于起步階段，其潛力尚未得到充分挖掘[2]。

復(fù)方丹參片收載于2015年版《中國藥典》[3]，由丹參、三七、冰片3味中藥組成，并與適當(dāng)?shù)妮o料制成的復(fù)方制劑。具有活血化瘀，理氣止痛之功效。用于治療胸悶、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心肌炎等[4-5]。因此，采用3D打印技術(shù)開發(fā)復(fù)方丹參口腔崩解片具有一定的臨床價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)將丹參、三七、冰片3D打印成復(fù)方丹參口腔崩解片，并對(duì)藥片崩解時(shí)間、硬度及內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征等指標(biāo)進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1儀器、試劑與試藥

1.1儀器與試劑

3D打印機(jī)（LTY-200型，上海富奇凡機(jī)電科技有限公司）；片劑硬度計(jì)（PYS-1型，上海黃海藥檢儀器廠）；掃描電鏡（SU8010，日本HITACHI公司）。乳糖（上海伯奧生物科技有限公司）；甘露醇（上海試劑一廠）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，上海藥用輔料廠）；阿斯巴甜（美國Nutrasweet公司）；微粉硅膠（浙江中維藥業(yè)有限公司）。

1.2試藥

丹參提取物（陜西信瑞生物科技有限公司，批號(hào)：XR-160923）；超細(xì)三七粉（河北美威藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：160101）；冰片（南京澤朗生物科技有限公司，批號(hào)：20120219）。

2方法

2.1鋪層粉末的配制

將“1.1”及“1.2”項(xiàng)下的丹參、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠作為鋪層粉末，將所有鋪層粉末（含藥品、輔料）分別研細(xì)，放入55℃干燥箱中干燥1 h，過120目篩，使粉末粒徑≤125 μm。混合粉末，將丹參提取物、超細(xì)三七粉、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠的質(zhì)量，分別以30.0∶9.4∶0.6∶15.0∶8.0∶35.0∶1.5∶0.5的比例混合。再經(jīng)共研后，過120目篩備用。

2.2黏結(jié)劑的配制

將2 g PVP K30溶于100 ml 75%乙醇水溶液中，混勻，配制成黏結(jié)劑。

2.3設(shè)置3D打印工藝參數(shù)

設(shè)定藥片半徑5 mm，每層鋪粉厚度0.1 mm，每層打印1次，打印次數(shù)30次，即共打印30層。

2.4 3D打印復(fù)方丹參口腔崩解片工作過程

通過數(shù)字控制設(shè)計(jì)模型，控制粉液3D打印機(jī)轉(zhuǎn)發(fā)指令，將“2.1”項(xiàng)下配制的混合粉末通過鋪粉裝置鋪于工作臺(tái)（即粉床）上，打印噴頭沿X-Y軸方向移動(dòng)，通過噴射粘結(jié)劑將所選擇的松散粉體粘結(jié)在一起，形成二維片層（圖1）[6]；然后粉床向下移動(dòng)0.1 mm（Z軸方向）。

上述操作逐層重復(fù)，每次打印一層，共打印30次，直到最后一層（第30層）打印完成，粘結(jié)成3D藥片片劑。打印結(jié)束后取出藥片，清除殘留粉末。并將藥片置于50℃干燥箱中干燥1.5 h，即得成品藥片（圖2）[7]。

2.5復(fù)方丹參口腔崩解片的初步評(píng)價(jià)

2.5.1外觀觀察及硬度測試 隨機(jī)取6片，測量藥片的直徑、厚度，觀察平整光潔度。采用電子分析天平稱藥片質(zhì)量，進(jìn)行重量差異檢測。并使用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，即在片劑的徑向施加壓力使片劑破裂成兩半時(shí)儀器上所顯示力的大小。它反映了片劑的機(jī)械性能及粘結(jié)劑的結(jié)合強(qiáng)度。

2.5.2體外崩解時(shí)限測定 采用靜態(tài)崩解法進(jìn)行測定，隨機(jī)取6片，每次測定1片復(fù)方丹參口腔崩解片，靜置于裝有2 ml水的10 ml小燒杯中，水溫與小燒杯溫度均為（37.0±0.5）℃，觀察藥片完全崩解且能全部順利通過2號(hào)篩網(wǎng)的時(shí)間，即為崩解時(shí)間。

2.5.3口腔內(nèi)崩解時(shí)間測定及口感檢查 選6例健康志愿者，每人1片/次。在舌頭中間放置1片復(fù)方丹參口腔崩解片，口自然閉上，舌頭保持靜止。當(dāng)沒有粗砂的感覺時(shí)，即為完全崩解，記錄藥片完全崩解時(shí)間。以志愿者服用口腔崩解片后的主觀感受來評(píng)價(jià)片劑的口感與砂礫感情況。

2.5.4藥片結(jié)構(gòu)特征觀察 將藥片從徑向切開，在真空下對(duì)橫切面進(jìn)行噴金處理，然后用掃描電鏡觀察藥片內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征。

3結(jié)果

3.1外觀觀察及常規(guī)測試結(jié)果

3D打印的藥片半徑（5.1±0.1）mm，厚度（3.2±0.2）mm，表面較為平整，色澤均勻，邊緣較整齊（圖3）。藥片平均重量為167.6 mg（RSD=3.40%）。藥片硬度為（1.72±0.20）kg。

3.2崩解時(shí)限及口感

藥片體外崩解時(shí)間為（46.35±2.21）s?？谇粌?nèi)的崩解時(shí)間為（44.42±2.36）s，結(jié)果表明，藥片體外與口腔內(nèi)的崩解時(shí)間相近，片劑均能在1 min內(nèi)崩解，符合中國藥典要求。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，這些藥片的味道略甜，口感良好，無明顯砂礫感。

3.3藥片結(jié)構(gòu)特征

通過掃描電鏡觀察，藥片內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)較均勻，呈現(xiàn)疏松多孔隙結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（圖4）。

4討論

傳統(tǒng)制藥技術(shù)通常以固定劑量進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。長期以來，人們已習(xí)慣使用以同樣的藥物、同樣的劑量治療同樣的疾病[1]。然而，在不同個(gè)體中，由于種族、性別、年齡、藥物遺傳學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特征的差異，藥物反應(yīng)（包括藥效和毒性）是有差異的[8]。因此，應(yīng)該根據(jù)不同患者的差異使用不同劑量的藥物進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)。在傳統(tǒng)技術(shù)無法充分發(fā)揮作用的情況下，現(xiàn)代制藥工業(yè)正在尋找與開發(fā)新的制藥技術(shù)，以彌補(bǔ)傳統(tǒng)的制藥技術(shù)的不足[9-10]。

常用的直接壓片法需要高壓縮壓力來確保藥片的足夠強(qiáng)度。然而，壓實(shí)過程尤其會(huì)影響到藥片的微觀孔隙結(jié)構(gòu)，藥片很難同時(shí)擁有較高的孔隙度與較高的機(jī)械強(qiáng)度[11]。壓力越大，硬度越大，崩解時(shí)限越長。因此，采用直接壓片法時(shí)，需添加有助于崩解的基質(zhì)，輔料用量較大，導(dǎo)致主藥含量低。隨著主藥量增加，崩解時(shí)間也延長。因此，直接壓片法適于小劑量原料藥物。如何在不犧牲機(jī)械性能的前提下，增加藥片的主藥含量及孔隙度是新的策略[12]。

3D打印技術(shù)有這個(gè)潛力，有可能改變藥物的設(shè)計(jì)、處方和生產(chǎn)方式，使藥物能夠根據(jù)每個(gè)患者的需求量身定制[13]。3D打印與傳統(tǒng)的制造工藝不同，作為一種平臺(tái)技術(shù)，3D打印是靈活精確可控的，在復(fù)雜、多孔隙和特定幾何圖形產(chǎn)品、個(gè)性化產(chǎn)品和按需定制產(chǎn)品方面具有競爭優(yōu)勢(shì)[14]。這些優(yōu)勢(shì)為提高藥物的可及性、安全性、有效性創(chuàng)造了機(jī)會(huì)[15]，并將徹底改變醫(yī)療保健行業(yè)[16]。3D打印制藥與我國傳統(tǒng)中藥給藥原則是相符合的，在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠滿足傳統(tǒng)中藥按個(gè)體特點(diǎn)開藥方的要求?？蓪?shí)現(xiàn)中醫(yī)辯證施治，一人一方的最佳治療效果。且能夠精準(zhǔn)制備復(fù)雜中藥復(fù)方制劑，與中藥的“君臣佐使”配伍原則相符。因此，未來在中藥的研發(fā)上采用3D打印技術(shù)，有望解決目前中藥應(yīng)用中存在的諸多問題，并且能在中藥現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程中發(fā)揮推動(dòng)作用。尤其是，3D打印的主要優(yōu)點(diǎn)在于可生產(chǎn)小批量藥物，每批藥物都有特定的劑量、形狀、大小和釋放特性[17]。

粉液3D打印是將堆疊層用粘結(jié)劑而不是壓力黏合在一起，因此有一個(gè)高度多孔疏松的網(wǎng)絡(luò)，使得結(jié)構(gòu)不那么緊湊，有利于藥片的快速崩解。這是3D打印技術(shù)具有優(yōu)勢(shì)的主要原因。另外，3D打印片的賦形劑含有親水性粘結(jié)劑PVP K30，在同樣劑量的情況下，3D打印片崩解要比壓縮藥片快得多[1，18]。而且通過調(diào)整打印工藝參數(shù)（如藥片的半徑和層厚度）可以控制藥物達(dá)到一定的劑量。3D打印藥片制備過程簡單重復(fù)、自動(dòng)化程度高，這使得此技術(shù)非常適于口腔崩解片的制備。3D打印的ODT不僅為難溶性藥物口服吸收困難的問題提供了新的解決思路，也為老年人、兒童及吞咽困難的特殊疾病患者的臨床用藥開辟了一條有效途徑。

本實(shí)驗(yàn)3D打印的復(fù)方丹參ODT孔隙度高，載藥量高，工藝簡易，崩解時(shí)限短，口感及外觀良好。這有助于提高特殊患者的依從性并提供其便利，藥片可在口腔內(nèi)迅速解體，以降低窒息的危險(xiǎn)。表明3D打印能夠提供制備ODT的新方法、新策略，適于ODT的制備。但本實(shí)驗(yàn)的3D打印片在重現(xiàn)性、精度及硬度上稍有所欠缺，需要在藥物、輔料及粘結(jié)劑及其比例等方面作進(jìn)一步調(diào)整，以提高藥片的穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及硬度。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過3D打印技術(shù)制備口腔崩解片具有一定的潛力和可行性。但目前藥物制劑3D打印主要仍處于實(shí)驗(yàn)室初步探索階段[19]，3D打印藥物制劑產(chǎn)業(yè)化研發(fā)成本較高，要將這種技術(shù)應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，面臨許多挑戰(zhàn)[20]，仍有很長的路要走。隨著人類基因圖譜的出現(xiàn)，可控的噴墨打印劑量有望為患者定制藥物帶來解決方案，并有望使個(gè)性化治療成為現(xiàn)實(shí)。

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（收稿日期：2018-12-18 本文編輯：孟慶卿）