王榮 馬江衛(wèi)

1陜西省榆林市第一醫(yī)院內分泌科 719000;2陜西省榆林市第一醫(yī)院骨一科 719000

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)屬于原發(fā)性骨質疏松癥，通常發(fā)生在女性絕經后5～10年內，主要是由于絕經后雌激素水平降低導致。其臨床常表現(xiàn)為腰背疼痛，身高縮短、駝背，甚至發(fā)生脆性骨折。調查顯示，女性一生發(fā)生骨質疏松性骨折的危險性高于乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌的總和[1-2]。骨折導致患者致殘率和死亡率增加。隨著我國社會老齡化問題的日趨嚴重，PMOP將成為危害中老年女性健康和生活質量的主要疾病之一。本研究采用替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療PMOP，通過觀察并比較治療前、后患者臨床癥狀改善情況、骨轉換標志物(BTMs)的變化、骨密度的改善、性激素的變化以及藥物不良反應，為臨床PMOP的抗骨質疏松癥藥物聯(lián)合治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月-2017年1月在陜西省榆林市第一醫(yī)院就診的PMOP患者120例，采用隨機數字表法隨機分為3組，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組(A組)、替勃龍治療組(B組)及唑來膦酸治療組(C組)，每組40例。PMOP的診斷標準為自然絕經后女性且經雙能X線吸收檢測法測定中軸骨骨密度值降低≥2.5個標準差。納入標準：(1)自然停經≥12個月，年齡45～60歲，所有患者均伴有不同程度絕經相關癥狀如潮熱、多汗、睡眠障礙、情緒障礙等。(2)經雙能X線吸收檢測法檢測腰椎1～4(L1～4)及右側股骨頸骨密度值，至少一處測量T值低于-2.5。(3)治療前6個月未使用性激素及抗骨質疏松癥藥物治療。排除標準：(1)繼發(fā)性骨質疏松癥患者。(2)存在激素使用的禁忌證如確診或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤、不明原因陰道出血及血栓性疾病等。(3)嚴重的器質性或精神性疾病、嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤。(4)不能完成隨訪或認知功能障礙者。本研究已通過榆林市第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署治療知情同意書。

1.2 研究方法 所有PMOP患者均常規(guī)口服碳酸鈣D3片600 mg qd及骨化三醇0.25 μg qd作為基礎治療。A組予以替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療，B組及C組分別予以替勃龍及唑來膦酸治療。其中替勃龍2.5 mg qd，1年后減至維持量1.25 mg qd，總療程2年，唑來膦酸5 mg靜脈滴注，每次滴注時間>15 min，每年1次，總療程2年。A組及C組均在靜脈滴注唑來膦酸當日予以塞來昔布0.2 mg預防唑來膦酸藥物不良反應。每6個月檢測肝腎功能、行乳腺及婦科超聲，每年行下肢靜脈超聲。

各組均于治療第0、3、6、12、24個月進行視覺模擬評分(VAS)測定，紙面上10 cm橫線，從0分無痛到10分劇痛，疼痛感逐級加深，從而評估患者治療前、后臨床癥狀緩解情況。于治療第0、3、6、12、24個月采用ELISA法測定空腹狀態(tài)下BTMs如Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)及血清Ⅰ型膠原羧基末端肽片段(β-CTX)。于治療第0、12、24個月采用美國Hologic雙能X線吸收檢測機測定骨密度，L1～4及右側股骨頸骨密度變異系數分別為1.25%和2.32%，所有骨密度測定均由同1名影像科醫(yī)師完成。于治療第0、6、12、24個月檢測血清25羥維生素D(25OHD)、雌激素及卵泡刺激素(FSH)變化。治療期間嚴密監(jiān)測藥物不良反應，評估藥物安全性。

2 結果

2.1 3組患者基線資料比較 3組患者的年齡、體重指數、絕經時限等差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 3組患者基線資料比較

注：A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

2.2 3組治療前、后VAS比較 與治療前相比，治療后A組及C組腰背部及關節(jié)疼痛明顯緩解，VAS明顯降低(P均<0.05)。治療后不同時間節(jié)點A組VAS均明顯低于B組(P均<0.05)，但與C組相比，差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 3組治療前、后BTMs比較 與治療前相比，治療第6、12、24個月3組P1NP、β-CTX及25OHD較治療前均得到明顯改善(P均<0.05)；治療第6、12、24個月A組P1NP、β-CTX降低優(yōu)于其他兩組(P均<0.05)；且在治療第3個月僅A組β-CTX水平降低(P均<0.05)；與同組治療后12個月相比，A組在治療后24個月P1NP及β-CTX明顯降低(P均<0.05)，C組在治療后24個月P1NP明顯降低(P<0.05)；與治療前相比，治療后6、12、24個月3組25OHD均明顯升高(P均<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義,見表3。

2.4 3組治療前、后骨密度變化比較 與治療前相比，A組在治療后12個月及24個月L1～4骨密度分別上升(5.82±1.80)%、(10.90±3.43)%；股骨頸骨密度分別上升(5.75±1.52)%、(12.03±4.64)%。B組在治療后12個月及24個月L1～4骨密度分別上升(4.96±1.93)%、(6.32±2.28)%；股骨頸骨密度分別上升(4.11±1.61)%、(6.12±2.30)%。C組在治療后12個月及24個月L1～4骨密度分別上升(4.66±1.62)%、(7.91±3.38)%；股骨頸骨密度分別上升(5.35±1.61)%、(9.17±3.30)%。治療第12個月、24個月3組L1～4及右側股骨頸骨密度值較治療前均明顯增加(P均<0.05)；治療第24個月A組L1～4及右側股骨頸骨密度值增加優(yōu)于其他兩組(P均<0.05)；與同組治療12個月后相比，治療后24個月A組L1～4及右側股骨頸骨密度得到進一步提升(P均<0.05)，見表4。

2.5 3組治療前、后雌激素及FSH變化比較 A組及B組治療后絕經相關癥狀得到明顯緩解，F(xiàn)SH水平較治療前明顯降低(P<0.05)。C組FSH水平較治療前無顯著性變化。3組治療后雌激素水平均有輕微降低，但與治療前相比降幅無顯著性差異，見表5。

2.6 3組藥物不良反應監(jiān)測 A組及C組使用唑來膦酸后短暫的類流感癥狀如一過性發(fā)熱及肌肉關節(jié)疼痛發(fā)生率多于B組。A組應用替勃龍后胃腸道不良反應明顯多于C組(P<0.05)。A組總體藥物不良反應率高于B組及C組，但均為輕微且短暫的藥物不良反應，見表6。

表2 3組治療前、后VAS比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；VAS：視覺模擬評分；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

表3 3組治療前、后骨轉換標志物比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；與同組治療后12個月相比，cP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；P1NP：血清Ⅰ型原膠原N-端前肽；β-CTX：Ⅰ型膠原羧基末端肽片段；25OHD：25羥維生素D

表4 3組治療前、后骨密度變化比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；與同組治療后12個月相比，cP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；L：腰椎

表5 3組治療前、后雌激素及FSH變化比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；FSH：卵泡刺激素；絕經后女性激素正常參考值范圍：雌激素(18.4～505.0 pmol/L)；FSH(25.8～134.8 IU/L)

注：與A組相比，aP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

3 討論

PMOP主要是由于雌激素水平急劇降低導致。雌激素與雌激素受體結合后，直接發(fā)揮對破骨細胞及成骨細胞的代謝調節(jié)作用，同時雌激素也可通過調節(jié)免疫細胞及細胞因子等發(fā)揮間接的骨代謝調節(jié)作用[3-4]。早有研究證實，破骨細胞為雌激素作用的直接靶點[5]。雌激素與其受體結合后，阻礙細胞核因子-κB受體活化因子(RANK)配體/巨噬細胞集落刺激因子誘導蛋白-1 依賴性的活化劑的轉錄，抑制RANK誘導的破骨細胞分化，從而發(fā)揮促進破骨細胞凋亡、抑制破骨細胞分化等作用[6-7]。同時雌激素通過改變轉錄因子的活性，抑制成骨細胞凋亡，增加成骨細胞存活時間及其活性[8-9]，或者抑制氧化應激反應，降低核因子-κB活性，促進骨的生成[10]。絕經后雌激素水平急劇降低，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，導致骨吸收作用增強，絕經后雖然成骨細胞介導的骨形成亦有增加，但不足以代償過度的骨吸收，從而導致高轉換型骨質疏松癥的發(fā)生。其次，雌激素的減少可降低骨骼對力學刺激的敏感性，導致骨骼廢用性丟失的發(fā)生[11]。20世紀80年代，臨床就已經證實雌激素替代治療能改善絕經后婦女的骨質疏松癥[12]。近年來也有相繼研究再次證實雌激素在PMOP中的臨床應用價值[13-14]。

替勃龍是一種人工合成的具有組織選擇性的雌激素活性調節(jié)劑，化學名稱為7-甲基異炔諾酮，可顯著抑制垂體FSH的釋放，具有弱雌激素、孕激素作用，因此對子宮內膜的刺激作用小。替勃龍在體內主要與雌激素受體結合，發(fā)揮雌激素的促進骨形成和抑制骨吸收的生物學效應。一項針對替勃龍用于骨折長期干預的LIFT研究結果顯示，替勃龍1.25 mg qd不僅可顯著增加椎體及股骨頸的骨密度，還可降低近50%的椎體骨折風險[15]。本研究觀察到，使用替勃龍治療后，患者絕經相關癥狀得到明顯緩解，同時BTMs及骨密度均得到改善。

唑來膦酸是目前最高效的第3代雙膦酸類藥物，通過抑制破骨細胞的功能，降低骨轉化率，從而加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，降低發(fā)生椎體、非椎體和髖部骨折的風險，并提高患者骨密度[16-17]。臨床常用的雙膦酸鹽制劑包括口服阿侖膦酸鈉及靜脈滴注唑來膦酸等。其中唑來膦酸以其較少的胃腸道不良反應及每年一次靜脈滴注的給藥方式到臨床推廣應用。

本研究結果顯示，與治療前相比，A組與C組在治療后臨床疼痛癥狀能有效緩解，VAS明顯降低，A組臨床癥狀緩解率優(yōu)于B組，但與C組相比無顯著性差異。唑來膦酸靜脈滴注當日曾予以塞來昔布0.2 mg治療1次，隨后3個月才進行VAS，而塞來昔布有效半衰期為11 h，故可完全排除非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物對VAS的影響。采用P1NP及β-CTX分別代表骨形成及骨吸收指標，結果顯示與治療前相比，治療后第6、12、24個月3組P1NP及β-CTX較治療前均得到明顯改善；治療第6、12、24個月A組的P1NP、β-CTX水平降低優(yōu)于其他兩組；與同組治療后12個月相比，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個月P1NP及β-CTX明顯降低，C組在治療后24個月P1NP明顯降低(P<0.05)；且筆者發(fā)現(xiàn)在治療第3個月僅A組能顯著改善PMOP患者β-CTX水平。趙光等[18]研究也顯示，替勃龍2.5 mg qd治療PMOP后3個月Ⅰ型膠原交聯(lián) C 端肽也未見明顯降低，至治療后6個月Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽才出現(xiàn)明顯降低。蘇凡等[19]研究顯示，替勃龍2.5 mg qd治療后1年，血清β-CTX水平明顯降低，但阿侖膦酸鈉治療組血清β-CTX降低幅度優(yōu)于替勃龍單藥治療組。推測A組優(yōu)先出現(xiàn)治療后β-CTX水平降低的原因可能是由于唑來膦酸與替勃龍均屬于骨吸收抑制劑，顯著抑制破骨細胞活性，藥物聯(lián)合應用增強療效，故在治療早期β-CTX水平即出現(xiàn)明顯降低。與治療前相比，治療后3組25OHD水平均明顯升高，考慮與長期接受骨化三醇治療相關。3組治療后骨密度均得到不同程度提升，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個月L1～4及股骨頸骨密度分別上升(10.90±3.43)%及(12.03±4.64)%，骨密度增加明顯優(yōu)于其他兩組；與治療后12個月相比，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個月L1～4及右側股骨頸骨密度得到進一步提升；但替勃龍與唑來膦酸治療組相比，骨密度改善無顯著性差異。已有研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍2.5 mg qd治療1年后L1～4及股骨頸骨密度得到明顯改善[18-19]。張秀珍等[20]應用替勃龍1.25 mg qd治療PMOP患者48周后，腰椎骨密度增幅為3.65%，但尚未有關于替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療PMOP患者2年的相關數據報道。POMP患者接受替勃龍治療后顯著緩解絕經相關癥狀，降低體內FSH水平，但使用替勃龍對患者體內雌激素水平的影響結論尚不統(tǒng)一。有研究顯示，替勃龍能顯著升高患者體內雌激素水平[20]。也有研究顯示，替勃龍顯著降低患者體內雌激素水平[19]。本研究觀察到替勃龍治療后PMOP患者雌激素水平輕微降低，考慮與年齡增長及FSH水平降低相關。藥物不良反應監(jiān)測提示，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組藥物不良反應發(fā)生率高于其他2組，但3組藥物不良反應均輕微，無嚴重的停藥性不良反應事件發(fā)生。其中接受替勃龍治療的3位患者曾發(fā)生一過性陰道出血，在排除子宮內膜病變且替勃龍減至1.25 mg qd后，未再發(fā)生陰道出血。觀察及治療期間，所有入組接受抗骨質疏松藥物治療的PMOP患者無一例脆性骨折發(fā)生。

同其他慢性疾病一樣，骨質疏松癥不僅需要長期、個體化的藥物治療，必要時可考慮藥物聯(lián)合或序貫治療。所有抗骨質疏松藥物治療應至少1年，通常鈣與維生素D制劑作為基礎藥物治療，可與其他抗骨質疏松藥物聯(lián)用。雖然不建議聯(lián)合相同作用機制的藥物，但PMOP患者可考慮激素替代與雙膦酸鹽短期聯(lián)合使用[21]。然而指南未對抗骨質疏松藥物聯(lián)合應用的療程做具體要求。在絕經10年之內或60歲之前即激素治療“窗口期”，予以激素補充治療將會對骨骼、心血管和神經系統(tǒng)產生長期保護作用[22]。因此可對有絕經相關癥狀的45～60歲PMOP患者予以替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療，由于多數患者停用替勃龍治療后絕經相關癥狀復發(fā)，且經臨床嚴密觀察無嚴重的藥物不良反應事件發(fā)生，考慮患者接受替勃龍與唑來膦酸治療后受益遠大于聯(lián)合用藥風險，故藥物聯(lián)合治療應堅持2年。研究結果顯示，聯(lián)合藥物治療不僅能顯著提升PMOP患者骨密度，而且能有效緩解絕經期相關癥狀，與同組治療后12個月及其他兩組比較，替勃龍與唑來膦酸聯(lián)合治療后24個月，PMOP患者的BTMs及骨密度得到明顯改善，且治療期間無嚴重的藥物不良反應事件發(fā)生。在隨后研究中筆者將停止替勃龍治療，繼續(xù)唑來膦酸治療1年，并持續(xù)觀察PMOP患者BTMs及骨密度的變化，追蹤患者有無脆性骨折的發(fā)生，為臨床PMOP的抗骨質疏松藥物聯(lián)合治療提供更多依據。