胡萍萍，許雷來(lái)，蔣學(xué)祿

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006，1.乳腺科；2.婦產(chǎn)科）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是一種常見的育齡期婦女疾病，其患病率高達(dá)15%～20%[1]；臨床主要表現(xiàn)為肥胖、多毛癥、月經(jīng)稀發(fā)和不孕[2]。據(jù)報(bào)道30%～75%的PCOS女性患有肥胖癥，50%～80%的人表現(xiàn)出不同程度的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[3]。近年來(lái)的研究提示，PCOS患者對(duì)胰島素的敏感性受損，與肥胖或雄激素分泌過多有關(guān)[4-5]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，其改善IR和高胰島素血癥的效果已得到公認(rèn)，有研究指出二甲雙胍可通過提高血循環(huán)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的濃度、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子[6]及調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律來(lái)影響體質(zhì)量。GLP-1受體激動(dòng)劑是一種腸促胰素，大多數(shù)研究認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑通過延緩胃排空、增加飽腹感和增強(qiáng)AMPK/Kainate信號(hào)、抑制食欲共同作用[7-8]，達(dá)到減輕體質(zhì)量作用。有研究顯示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS獲得較好的臨床療效，但二甲雙胍是否增加GLP-1激動(dòng)劑對(duì)于PCOS的治療效果一直存在爭(zhēng)議，本文旨在通過Meta分析比較GLP-1激動(dòng)劑單用和聯(lián)合二甲雙胍對(duì)于PCOS的治療效果，為今后的治療提供部分依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年12月。英文檢索主題詞包括：“Glucagon like peptide-1 receptor agonist”；或“Liraglutide”；或“Metformin”；及“Polycystic Ovary Syndrome”。中文檢索主題詞包括：“GLP-1激動(dòng)劑”；或“利拉魯肽”；或“二甲雙胍”；及“多囊卵巢綜合征”。追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為PCOS的患者[9]，年齡不限；②公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為英文或者中文，是否實(shí)行盲法不做限定；③試驗(yàn)組為二甲雙胍聯(lián)合GLP-1激動(dòng)劑治療，對(duì)照組為GLP-1激動(dòng)劑單獨(dú)治療；④入組前3個(gè)月內(nèi)未服用研究所涉及藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT、綜述、摘要、會(huì)議、病例報(bào)道等；②數(shù)據(jù)不全或無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；③合并其他治療方式且不能排除其影響者；④無(wú)組間基線比較者；⑤重復(fù)發(fā)表的研究或者二次分析。

1.3 資料提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如果遇到分歧，則邀請(qǐng)第三方協(xié)助判斷，缺失資料盡量與文章作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文章題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀全文，確定最終是否納入。提取的資料包括：研究者、發(fā)表年份、年齡、樣本量、干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)[包括腰圍、體質(zhì)量、BMI、血清總睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）]。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名評(píng)價(jià)人員依照Cochrane手冊(cè)5.1.0[10]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)后進(jìn)行合并，評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行分析。采用Q檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1）結(jié)合I2定量對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%或P＞0.1時(shí)表明各結(jié)果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；當(dāng)I2＞50%或P＜0.1表明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）評(píng)價(jià)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。研究結(jié)果異質(zhì)性判讀采用Egger’s檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)且設(shè)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

2.1.1 檢索結(jié)果：初步檢索共檢出相關(guān)文獻(xiàn)65篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余39篇，經(jīng)閱讀文題及摘要初篩刪除11篇，經(jīng)閱讀全文復(fù)篩刪除24篇，最終納入4篇文獻(xiàn)[11-14]。共納入患者121例，其中試驗(yàn)組（二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑）61例，對(duì)照組（GLP-1受體激動(dòng)劑）60例。

2.1.2 文獻(xiàn)基本特征：所有文獻(xiàn)均為接受同行評(píng)議的公開發(fā)表的文獻(xiàn)；本研究共納入4篇文獻(xiàn)均為RCT。所納入研究的各項(xiàng)基線指標(biāo)均具有較好的可比性，納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的4篇文獻(xiàn)[11-14]在結(jié)果測(cè)量中較好的實(shí)施了盲法，對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)也報(bào)道的比較完整；2篇文獻(xiàn)[11，13]提及分配隱藏及具體的隱藏方案；2篇文獻(xiàn)[12-13]報(bào)告了失訪及退出情況。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖表示，見圖1-2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 BMI、體質(zhì)量、腰圍、血清總睪酮：4 個(gè)研 究[11-14]均報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的治療后BMI、體質(zhì)量、腰圍、血清總睪酮這4項(xiàng)指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示：2 組比較在腰圍方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.39，95%CI=0.03～0.75，P=0.035；異質(zhì)性I2=0%，P=0.456，采用固定效應(yīng)模型），見圖3。其余BMI（SMD=-0.13，95%CI=-0.48～0.23，P=0.492；異質(zhì)性I2=0%，P=0.739，采用固定效應(yīng)模型）見圖4；體質(zhì)量（SMD=-0.19，95%CI=-0.54～0.17，P=0.311；異質(zhì)性I2=0%，P=0.724，采用固定效應(yīng)模型），見圖5；血清總睪酮（SMD=-0.70，95%CI= -1.98～0.57，P=0.279；異質(zhì)性I2=90.2%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型），見圖6；2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 納入研究的基線特征

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3.2 HOMA-IR、SHBG：3個(gè)研究[11-12，14]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的治療后HOMA-IR、SHBG這2項(xiàng)指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示HOMA-IR（SMD=-0.68，95%CI=-2.23～0.86，P=0.386；異質(zhì)性I2=91.8%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型），見圖7；SHBG方面（SMD=0.72，95%CI=-0.55～2.00，P=0.266；異質(zhì)性I2=88.3%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型），2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖8。

2.3.3 空腹胰島素：2個(gè)研究[12，14]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的治療后空腹胰島素這一指標(biāo)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.19，95%CI=-0.28～0.66，P=0.426；異質(zhì)性I2=48.6%，P=0.163，采用固定效應(yīng)模型），見圖9。

圖3 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者腰圍影響的Meta分析

圖4 GLP-1激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者BMI影響的Meta分析

圖5 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者體質(zhì)量影響的Meta分析

圖6 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者血清總睪酮影響的Meta分析

圖7 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者HOMA-IR影響的Meta分析

2.3.4 發(fā)表偏倚：Egger’s法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果顯示，BMI（P=0.113）、體質(zhì)量（P=0.164）、腰圍（P=0.361）、HOMA-IR（P=0.077）、SHBG（P=0.312）和血清總睪酮（P=0.136）均不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖8 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者SHBG影響的Meta分析

圖9 GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者空腹胰島素水平影響的Meta分析

3 討論

PCOS是常見的女性內(nèi)分泌紊亂性疾病，與肥胖、IR、高胰島素血癥密切相關(guān)，探討其發(fā)病機(jī)制后發(fā)現(xiàn)往往與體內(nèi)高雄激素狀態(tài)有關(guān)[15]。近年來(lái)在糖尿病患者的臨床試驗(yàn)中，GLP-1受體激動(dòng)劑被認(rèn)為可用來(lái)治療肥胖癥[16]，同時(shí)在PCOS患者臨床研究中，GLP-1受體激動(dòng)劑被發(fā)現(xiàn)可減輕患者5%～10%的體質(zhì)量，同時(shí)改善其他代謝異常癥狀[17]。二甲雙胍作為一種雙胍類降糖藥物，臨床可通過減少肝糖生成，改善胰島素敏感性而抑制小腸對(duì)葡萄糖吸收，同時(shí)增強(qiáng)外周組織葡萄糖利用率而調(diào)節(jié)患者脂代謝和性激素水平，在臨床PCOS患者治療中廣泛運(yùn)用[18]。目前有多項(xiàng)Meta分析證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑及二甲雙胍在糖尿病患者中具有減輕體質(zhì)量，降低BMI等改善代謝作用[19-20]；但在PCOS患者臨床研究中的循證依據(jù)較少，關(guān)于兩者聯(lián)合治療PCOS的研究更是不多，本研究以GLP-1受體激動(dòng)劑和二甲雙胍聯(lián)合治療作為干預(yù)措施進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍相較于GLP-1受體激動(dòng)劑單用在改善PCOS患者代謝方面除了腰圍之外，BMI、體質(zhì)量、HOMA-IR、血清空腹胰島素水平、SHBG、血清總睪酮均無(wú)顯著差異；其與NIAFAR等[21]的研究結(jié)果不一致，其原因可能為干預(yù)措施不同，NIAFAR僅用GLP-1受體激動(dòng)劑單藥治療而本研究以聯(lián)合治療為主，并且是以患者治療前后臨床數(shù)據(jù)作為對(duì)比，而本研究是以治療后的2組患者臨床數(shù)據(jù)作為對(duì)比。

二甲雙胍增加GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于PCOS的治療效果僅體現(xiàn)在PCOS患者腰圍方面，而在BMI、體質(zhì)量、HOMA-IR、空腹胰島素水平、SHBG、血清總睪酮方面二甲雙胍并不增加GLP-1受體激動(dòng)劑的治療效果，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，期待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證上述結(jié)論。