孫嫄，黃穎，陳巍巍，張俠，黃文娟，魏濤

腦 小 血 管 ?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈病變引起的腦白質(zhì)及深部灰質(zhì)腦損傷，最終導(dǎo)致的認知功能、神經(jīng)影像學和病理學改變的臨床綜合征，表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血和微梗死等[1]。CSVD是老年人最常見的腦血管疾病，其特點是對腦組織隱匿性、進展性持續(xù)損傷，早期可導(dǎo)致血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI），嚴重影響日后康復(fù)及生活質(zhì)量[2]。盡早診斷并及時干預(yù)，改善患者認知和記憶，延緩病情進展，是目前VCI主要治療原則，但由于該病尚無特效藥物，因此篩選有效的藥物聯(lián)用方案成為臨床研究的重點。多奈哌齊是治療認知障礙的常用藥物，而丁苯酞可抑制神經(jīng)細胞損傷，改善腦微循環(huán)[3]，本研究觀察丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療VCI的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月至2018年1月我院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診收治CSVD所致VCI患者90例，診斷均符合《中國腦小血管病診治共識》[4]2015年版描述，患者經(jīng)CT或MRI均發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出現(xiàn)至少2處多發(fā)性腔隙性腦梗死或（和）廣泛的白質(zhì)病變，且有認知功能減退。納入標準：年齡50～75周歲，小學以上學歷；VCI診斷符合2011年《血管性認知障礙診治指南》[5]中標準；患者既往無明確卒中病史；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）＜17分，排除抑郁癥；患者均思維清晰，語言表達清晰，可按時隨訪。排除標準：老年癡呆、重度抑郁及嚴重神經(jīng)缺損如偏癱、失語、失認；合并惡性腫瘤、心肺肝腎功能衰竭；對所使用藥物過敏或近期服用同類藥物；其他原因?qū)е碌恼J知障礙；顱內(nèi)大動脈疾病、顱外頸動脈狹窄、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死。按照隨機數(shù)字表法將患者分為2組各45例：①對照組，男32例，女13例；年齡（61.14±8.12）歲；小學3例，初中21例，高中及以上21例；高血壓24例，高血脂16例，糖尿病10例；吸煙11例，飲酒12例；②治療組，男28例，女17例；年齡（3.71±8.64）歲；小學2例，初中25例，高中及以上17例；高血壓19例，高血脂12例，糖尿病14例；吸煙8例，飲酒10例。2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

所有患者在醫(yī)生指導(dǎo)下對原發(fā)疾病進行治療，在抗血小板、降壓、降血糖和降血脂基礎(chǔ)上，2組均服用鹽酸多奈哌齊（重慶植恩藥業(yè)有限公司，5 mg/粒），每日1次，每次1粒，治療組還服用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，0.1 g/粒），每次2粒，每日3次，療程為3月，治療期間患者戒煙戒酒，均停用其他影響大腦認知功能的藥物，以免干擾結(jié)果。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經(jīng)精神評估 治療前后采用北京版改良蒙特利爾量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估患者認知功能[6]。其中MoCA在MMSE檢測后1 h進行，MMSE總共分為時間定向力和地點定向力（1～10題）、即刻記憶力（11～13題）、計算力與注意力（14～18題）、延遲記憶力（19～21題）、語言能力（22～30題）等5個部分30個小項，每項為1分。MoCA量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等項目，總分30分。

1.3.2 CT腦容積灌注成像參數(shù)變化比較 采用GE公司64排螺旋CT與AW4.5后處理工作站，與治療前后對患者左腦CT灌注檢查，記錄平均通過時間（mean transi-time，MTT）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和腦血容量（cerebral blood volume，CBV）等參數(shù)變化。

1.3.3 血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）和 白 介 素 -6（interleukin 6，IL-6）水平檢測 所有患者于治療前后與清晨空腹抽取靜脈血2 mL，3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清后保存于－80℃冰箱批量測定。采用熒光偏振免疫法測定血清Hcy水平，放射免疫分析法測定IL-6血清表達水平，免疫比濁法測定血清hs-CRP水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，兩樣本經(jīng)方差齊性檢驗，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后MMSE和MOCA總分比較

治療前2組MMSE總分和各項評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后2組總分均上升（P＜0.05），對照組各分項中即刻記憶與語言執(zhí)行能力無變化（P＞0.05），定向力、計算力和短期記憶升高（P＜0.05），治療組總分各分項與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。治療前2組MoCA總分及各分項差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后2組總分均上升（P＜0.05），對照組各分項中命名、語言、抽象和定向力無變化（P＜0.05），視空間/執(zhí)行力，延遲記憶升高（P＜0.05），治療組MoCA各分項得分均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組治療前后MMSE、MoCA評分比較（分，x±s）

2.2 2組灌注成像參數(shù)變化比較

2組治療前MTT、CBV和CBF差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后對照組3個指標無明顯變化（P＞0.05），治療組的MTT下降，CBV和CBF上升（P＜0.05），且與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后灌注參數(shù)變化比較（x±s）

2.3 2組Hcy、hs-CRP和IL-6水平變化比較

治療前2組Hcy、Hs-CRP和IL-6水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后對照組的hs-CRP和IL-6水平顯著下降（P＜0.05），Hcy水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療組的3個指標均顯著下降（P＜0.05），且與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

CSVD主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血和微梗死，流行病學研究發(fā)現(xiàn)我國CSVD引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%～50%，而西方國家僅為25%左右[7]。CSVD引起的卒中是隱匿性、持續(xù)進展性的，屬于亞臨床（無癥狀）卒中，對腦組織的損害與動脈粥樣硬化性腦卒中不同，臨床主要表現(xiàn)為逐步損害患者思維、情緒和人格，并最終發(fā)展為血管性癡呆[8]。

表3 2組血清Hcy、Hs-crp和IL-6水平比較（x±s，n）

CSVD所致的VCI進展緩慢，主要表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能減退，包括信息處理速度減慢，語言流利程度下降，而持續(xù)的注意力減退，延遲自由記憶能力下降等[9]。臨床數(shù)據(jù)顯示CSVD占VCI發(fā)病因素的50%以上，隨著病程加深，認知障礙會逐漸加重，最終發(fā)展為癡呆，因此對早期VCI診斷并及時有效干預(yù)也成為CSVD治療的重中之重[10]。多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制劑類藥物，主要用于治療VCI及血管性癡呆[11]。丁苯酞是我國自主研發(fā)的用于治療腦缺血損傷的藥物，由于其易于透過血腦屏障，可有效改善腦組織能量代謝與微循環(huán)，還具有抑制神經(jīng)細胞凋亡、抑制炎癥、抗氧化損傷的作用，在對VCI的干預(yù)中初顯成效[12]。

腦血管疾病發(fā)作后大腦受損區(qū)域會產(chǎn)生大量炎性因子表達及炎癥細胞浸潤，這些炎性因子的過度表達與血管性癡呆發(fā)病率呈正相關(guān)，主要原因在于炎性因子不僅可主動攻擊正常組織，且可作為輔助因子擾亂正常細胞修復(fù)功能[13,14]。另外流行病學研究發(fā)現(xiàn)VCI患者大部分具有高Hcy血癥，并且Hcy水平升高是CSVD患者發(fā)生VCI的獨立危險因素[15]，在已有的血管機制研究中發(fā)現(xiàn)Hcy可影響腦血管多項生理功能，包括內(nèi)皮功能、凝血系統(tǒng)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝和血管平滑肌作用等，上述作用最終造成腦血管進行性損傷，造成視空間技能、記憶力、非語言智力、信息處理速度，特別是注意力與執(zhí)行功能下降[16,17]。實際上Hcy造成的VCI還包括非血管機制，其與激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，引發(fā)鈣超載與自由基形成，通過誘發(fā)凋亡與提高對興奮性毒物的敏感性對神經(jīng)細胞造成損傷有關(guān)；另外還與加強β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性及誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化，影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度有關(guān)[18]?？傊?，CSVD是顱內(nèi)小血管病變引起的疾病，對VCI的干預(yù)不可僅針對認知障礙，還應(yīng)針對病因改善大腦微環(huán)境。

本研究觀察多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療CSVD造成的VCI治療效果，在神經(jīng)功能評估中，治療3月后治療組的MMSE和MoCA總分及各個分項均高于對照組，對照組的神經(jīng)功能雖有一定改善，但在短期記憶、抽象能力方面無太大改善，證明聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。過往部分研究已證明多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞可改善不同程度認知障礙[19,20]，本研究顯示該聯(lián)用方案也同樣適用于CSVD。通過CT灌注成像觀察患者腦組織的血流動力學變化，發(fā)現(xiàn)加用丁苯酞后患者腦部微循環(huán)得到較大改善，CT灌注成像參數(shù)改善明顯，且對血清炎癥因子hs-CRP、IL-6及Hcy有較好抑制效果。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療CSVD引起的VCI效果優(yōu)于單用多奈哌齊。丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊的研究報道較少，既往研究較多關(guān)注二者改善血管性癡呆的療效，但并未對作用機制進行深入研究。本研究根據(jù)國內(nèi)外最新研究發(fā)現(xiàn)將觀察重點集中于腦部微環(huán)境的變化，通過檢測患者灌注成像及血清炎癥因子，發(fā)現(xiàn)丁苯酞主要通過改善病灶區(qū)腦血流量，降低炎癥因子水平，通過改善腦部微環(huán)境與多奈哌齊形成協(xié)同效應(yīng)。該方案療效確切，值得在臨床推廣，但由于本研究納入的樣本量較小，觀察時間較短，關(guān)于丁苯酞對于患者的長期預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)不足，另外其治療機制還有待進一步深入研究。