盧小妹，付杰軍

0 引言

趨化因子（chemokine）是一類能夠趨化細(xì)胞定向移動的小分子（分子量多為8~10 kD）蛋白。按照一級結(jié)構(gòu)N端半胱氨酸殘基數(shù)目和位置不同可將趨化因子分為4類：C、CC、CXC和CX3C。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，趨化因子與靶細(xì)胞上的XCR、CCR、CXCR、CX3CR特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。1989年Yoshimura等首次純化鑒定了單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1/CCL2）[2]。

1 CCL2-CCR2軸在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用

1.1 CCL2基因的表達(dá)調(diào)控

CCL2是趨化因子中CC亞族的重要成員之一。人類CCL2基因位于17號染色體，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。CCL2以前體蛋白形式分泌，完整的CCL2由76個(gè)氨基酸殘基組成。CCL2可以趨化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[3]。已知CCL2可以結(jié)合CCR2和趨化因子受體CC族受體4（chemokine receptor 4, CCR4），但CCL2可能主要與CCR2結(jié)合[1,4]。CCR2位于3號染色體上，編碼355個(gè)氨基酸殘基蛋白，包括CCR2A和CCR2B兩個(gè)亞型。CCR2屬于G蛋白耦聯(lián)受體，在各種細(xì)胞類型上都有發(fā)現(xiàn)，包括嗜堿性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞[3]。CCL2和CCR2結(jié)合雖然不具有專一性，從CCL2-/-、CCR2-/-基因敲除小鼠具有相似的功能表型可以推測CCL2主要通過與CCR2結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[3-4]。

趨化因子CCL2有自分泌或旁分泌兩種形式。在正常組織細(xì)胞中，CCL2可由多種活化的細(xì)胞產(chǎn)生，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。研究表明乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及結(jié)直腸癌等多種腫瘤細(xì)胞也能產(chǎn)生CCL2。NF-κB、Sp1、AP-1和p53等轉(zhuǎn)錄因子參與CCL2的基礎(chǔ)表達(dá)或炎癥刺激表達(dá)調(diào)控。腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子TNFα、LPS、IL-1、IL-6和TGF-β等可刺激腫瘤細(xì)胞顯著促進(jìn)CCL2的表達(dá)[1]。最近的研究[5-6]表明CCL2的表達(dá)調(diào)控除了這些已知經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子和激活通路，還有一些重要的非經(jīng)典通路。哺乳動物雷帕霉素復(fù)合體I（mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1）是一類蛋白激酶，能夠被胰島素激活應(yīng)答。叉頭框家族轉(zhuǎn)錄因子K1（forkhead box K1, FOXK1）屬于叉頭框（Fox）轉(zhuǎn)錄因子家族。Notch信號通路進(jìn)化上高度保守，調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織和器官的發(fā)育。胞內(nèi)段NICD是Notch受體蛋白的活化形式。有研究報(bào)道兩條非經(jīng)典通路mTORC1-FOXK1[5]和Notch1-NICD1[6]參與了CCL2的調(diào)控，從而促進(jìn)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAMs）的募集和浸潤。大多數(shù)研究認(rèn)為TAM類似于M2型巨噬細(xì)胞, 在腫瘤微環(huán)境的作用下分化成熟，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。日本研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC1通過下游轉(zhuǎn)錄因子FOXK1去磷酸化激活應(yīng)答，促進(jìn)CCL2的表達(dá)。裸鼠動物模型實(shí)驗(yàn)也證明了抗腫瘤藥物雷帕霉素減弱腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤[5]。F-Box和WD40蛋白7（F-Box and WD40 domain protein 7, FBXW7）是Cul1泛素連接酶復(fù)合物結(jié)合的F-box之一，介導(dǎo)c-myc、Notch、cyclin E、c-Jun和KLF5的降解。研究人員在鼠源骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中敲除Fbxw7，發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)Notch蛋白的積累并隨后轉(zhuǎn)錄激活CCL2基因，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的募集，對Fbxw7缺陷小鼠給予CCL2受體拮抗劑可以阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。

1.2 CCL2-CCR2軸促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征，大多數(shù)腫瘤患者因?yàn)榘l(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移死亡。1889年英國醫(yī)生Paget通過分析乳腺癌患者的數(shù)據(jù)后提出了著名的“種子與土壤學(xué)說”[7]。近年的研究也提供了新的證據(jù)，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中不僅可以適應(yīng)新的微環(huán)境，還可以改變微環(huán)境為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤生長及轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境，其中包括腫瘤細(xì)胞周圍的成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等。目前腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互作用是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。CCL2作為在腫瘤微環(huán)境中重要并且研究廣泛深入的趨化因子之一，通過自分泌或旁分泌促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長與存活，參與腫瘤免疫耐受調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。許多研究表明在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌和肺癌等腫瘤患者組織或血清中發(fā)現(xiàn)CCL2水平升高，且與腫瘤進(jìn)展分級分期、侵襲轉(zhuǎn)移和患者的預(yù)后密切相關(guān)[4]。目前已知CCL2促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要為以下三種作用機(jī)制。

1.2.1 CCL2-CCR2軸直接作用或通過募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

CCL2直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的CCR2受體，趨化內(nèi)皮定向細(xì)胞運(yùn)動。趨化因子CCL2及其受體CCR2在募集TAMs參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用，CCL2通過募集TAM浸潤腫瘤組織，分泌VEGF、TGF-β、TNF-α等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長與血管生成，同時(shí)還分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2、MMP9，參與細(xì)胞外基質(zhì)破壞與重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道，抗CCL2抗體阻斷CCL2的作用如減少骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSC）、增加CD4+和CD8+T細(xì)胞侵潤，促進(jìn)IFNγ分泌等，能增強(qiáng)抗程序性死亡受體-1（PD1）治療小鼠肺癌的腫瘤免疫效果[9]。

1.2.2 CCL2-CCR2軸通過激活腫瘤相信號通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

CCL2-CCR2軸通過激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信號通路、Smad3、p42/p44MAPK、ERK1/2-MMP2/9等信號通路，或通過蛋白激酶C依賴性蛋白酪氨酸磷酸化等途徑而直接影響腫瘤細(xì)胞的生長、遷移及浸潤[1,4]。有研究[10]報(bào)道CCL2-CCR2軸激活ERK1/2-MMP2/9促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移。CCL2在鼻咽癌患者血清中水平顯著升高，而CCL2或CCR2在鼻咽癌組織高表達(dá)與鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存率密切相關(guān)。在鼻咽癌細(xì)胞系CNE2細(xì)胞和SUNE1細(xì)胞高轉(zhuǎn)移株（S18和58-F）CCL2或CCR2表達(dá)顯著高于低轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株（S26和SUNE1）。在低轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株過表達(dá)CCL2或CCR2能促進(jìn)細(xì)胞浸潤和遷移，而外源性的CCL2處理不能逆轉(zhuǎn)干擾CCR2細(xì)胞的浸潤和遷移能力。在裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中，過表達(dá)CCL2或CCR2，腫瘤更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且過表達(dá)CCR2的結(jié)果更明顯。說明CCL2-CCR2軸能促進(jìn)鼻咽癌侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)過表達(dá)CCL2和CCR2可以激活ERK1/2細(xì)胞通路，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2和MMP9表達(dá)，這可能是CCL2-CCR2促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一[10]。

1.2.3 CCL2-CCR2軸通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）可能也是CCL2-CCR2軸促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一。上皮來源的惡性腫瘤細(xì)胞可發(fā)生EMT獲得遷移和侵襲能力。有研究報(bào)道CCL2-CCR2軸通過激活ERK/GSK3β[11]，PI3K/AKT/NFκB[12]，P38MAPK[13]，STAT3[14]和Hedgehog[15]等信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT。

2 靶向CCL2-CCR2軸的臨床前研究

目前，通過使用CCL2中和抗體或CCR2抑制劑靶向CCL2-CCR2軸的乳腺癌[16-17]、前列腺癌[18]、肝癌[19]、肺癌[20]和結(jié)直腸癌[21]等惡性腫瘤臨床前動物實(shí)驗(yàn)研究均取得了較好的抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。值得注意的是，有研究報(bào)道在小鼠乳腺癌實(shí)驗(yàn)中用CCL2中和抗體抑制CCL2水平，一旦實(shí)驗(yàn)終止抗CCL2藥物處理，小鼠血清CCL2水平會迅速代償性反彈，并加速小鼠乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移及死亡[16]。靶向CCL2-CCR2軸的腫瘤臨床前研究的相關(guān)試驗(yàn)情況，見表1。

2.1 前列腺癌

美國密歇根大學(xué)Loberg教授等報(bào)道了在SCID小鼠（T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫缺陷）皮下注射前列腺癌細(xì)胞VCap，靶向人源CCL2中和抗體CNTO888或小鼠CCL2中和抗體C1142都能顯著抑制皮下移植瘤的生長，并減少CD68+巨噬細(xì)胞浸潤以及腫瘤微血管的形成[18]。他們進(jìn)一步研究了SCID小鼠心臟注射PC3前列腺癌細(xì)胞構(gòu)建的腫瘤轉(zhuǎn)移模型。每2周腹膜腔內(nèi)注射CNTO888或JEC1142，5周后注射CNTO888腫瘤轉(zhuǎn)移減少了47%，而注射JEC1142腫瘤轉(zhuǎn)移減少了87%。說明阻斷宿主來源的CCL2在實(shí)驗(yàn)中抑制腫瘤轉(zhuǎn)移更顯著。前列腺癌常發(fā)生脛骨（Tibia）轉(zhuǎn)移，注射CNTO888發(fā)生脛骨腫瘤轉(zhuǎn)移降低了96%，注射JEC1142則降低了95%。雖然CNTO888單獨(dú)使用抗腫瘤生長的作用不如多西紫杉醇（40 mg/kg, 3周），但與多西紫杉醇聯(lián)合使用可增強(qiáng)其抗腫瘤的活性。由于人源CCL2中和抗體CNTO888或小鼠CCL2中和抗體JEC1142都有顯著的抗腫瘤作用，說明腫瘤細(xì)胞來源或宿主基質(zhì)細(xì)胞來源的CCL2在促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長存活以及骨轉(zhuǎn)移過程中都發(fā)揮重要作用[22]。

2.2 肝癌

肝細(xì)胞癌是我國高發(fā)且侵襲轉(zhuǎn)移程度高的惡性腫瘤。Li等研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CCL2-CCR2信號可以抑制腫瘤組織內(nèi)部TAMs的浸潤和M2極化，激活CD8+T細(xì)胞。通過建立小鼠肝癌細(xì)胞Hepa1-6、LPC-H12、H22的多種肝癌模型（同源小鼠原位肝癌模型、術(shù)后復(fù)發(fā)模型、皮下接種模型），使用GlaxoSmithKline公司的CCR2拮抗劑RDC018（30 mg/kg）處理或者通過利用CCR2基因敲除小鼠阻斷CCL2-CCR2信號，能夠顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、降低手術(shù)后復(fù)發(fā)、延長生存期[19]。Yao等從長苞冷杉提取篩選了一個(gè)天然CCR2拮抗劑（747），通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其具有良好的選擇性和安全性，可以通過阻止腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤，增加CD8+T細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的殺傷能力來抑制肝癌發(fā)展，并且作為免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合低劑量的肝癌靶向治療藥物索拉菲尼，可增強(qiáng)索拉菲尼的治療效果。實(shí)驗(yàn)中止CCR2抑制劑治療后，沒有觀察到小鼠肝癌惡化的進(jìn)展，并且CCR2抑制劑治療可以使肝癌小鼠存活時(shí)間更長[23]。

2.3 乳腺癌

Qian等[16]報(bào)道了CCL2募集CCR2+的炎性單核細(xì)胞促進(jìn)小鼠乳腺癌細(xì)胞Met-1（PyMT誘導(dǎo)）播散和轉(zhuǎn)移。人源或小鼠來源的CCL2抗體都能顯著阻斷Met-1細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。Bonapace等[17]也報(bào)道了CCL2的抗體（R&D公司）阻斷小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1.2的CCL2而抑制單核細(xì)胞從骨髓處釋放以及巨噬細(xì)胞浸潤和血管滲透，從而減少肺部轉(zhuǎn)移灶的形成。然而中止抗CCL2治療，會加速乳腺癌肺轉(zhuǎn)移、血管的形成以及小鼠的死亡。CCL2抗體治療中止10天后，CCL2水平迅速反彈顯著增加，骨髓大量釋放單核細(xì)胞進(jìn)入血液，CCL2募集單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的血管生長因子（VEGF-A）和白介素-6（IL-6）可能參與介導(dǎo)了此過程。當(dāng)繼續(xù)用抗CCL2抗體時(shí)，仍可觀察到其抗轉(zhuǎn)移作用。在停止抗CCL2治療后，通過抗VEGF-A處理能逆轉(zhuǎn)腫瘤的快速轉(zhuǎn)移，可以使腫瘤進(jìn)展處于正常速度。Bonapace等的研究結(jié)果提示，靶向腫瘤微環(huán)境是成功抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素，需要謹(jǐn)慎考慮抗CCL2在腫瘤轉(zhuǎn)移中作為單一藥物治療。

表1 靶向CCL2 -CCR2軸的動物模型研究Table1 Animal model research targeting CCL2-CCR2 axis

3 靶向CCL2/CCR2軸的臨床試驗(yàn)研究

鑒于靶向CCL2-CCR2軸的多個(gè)臨床前腫瘤動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)取得較好的效果。目前已開展了多項(xiàng)靶向阻斷前列腺癌和胰腺癌等實(shí)體瘤患者CCL2-CCR2軸的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，評價(jià)阻斷CCL2-CRR2藥物的安全性、藥效以及藥代動力學(xué)。使用CCL2中和抗體和CCR2抑制劑靶向CCL2-CCR2軸的多個(gè)臨床試驗(yàn)情況，見表2。

3.1 CCL2中和抗體CNTO888

由Centocor公司開發(fā)的首個(gè)靶向人CCL2的藥物carlumab，也稱為CNTO888，是IgG1k單克隆抗體，其以高親和力（解離常數(shù)15 pM）結(jié)合CCL2，與CCR2受體結(jié)合位點(diǎn)直接競爭。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT00537368）對CNTO888單獨(dú)或與其他常用化療藥物組合在實(shí)體瘤中使用的安全性、藥效和藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評估。CNTO888在44名患有常規(guī)治療難治的晚期實(shí)體瘤患者給藥處理試驗(yàn)中耐受性良好。試驗(yàn)中，患者靜脈注射接受從0.3至15 mg/kg逐步提高濃度的CNTO888。經(jīng)第1，28天后每兩周給藥。試驗(yàn)沒有觀察到最大毒性劑量，試驗(yàn)結(jié)果提示CNTO888 Ⅱ期臨床試驗(yàn)的注射劑量可以是每兩周15 mg/kg。與臨床前CCL2中和抗體動物模型實(shí)驗(yàn)取得阻斷CCL2并有效抑制腫瘤生長和侵襲轉(zhuǎn)移不同，CNTO888給藥后游離CCL2水平暫時(shí)受到了抑制，隨后游離CCL2濃度增加甚至超過治療前基線值的水平，治療后總的CCL2（包括CNTO888-CCL2復(fù)合物）可增加1 000倍以上[27]。因此，試驗(yàn)總體上實(shí)體瘤患者并沒有從使用CNTO888治療中受益。

Centocor公司也報(bào)道了CNTO888另一個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01204996）結(jié)果。試驗(yàn)評估了53例實(shí)體瘤患者給予CNTO888聯(lián)合4種標(biāo)準(zhǔn)化療方案的安全性藥效和藥代動力學(xué)。這些患者分成接受CNTO888與多西紫杉醇、吉西他濱、紫杉醇-卡鉑以及聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素鹽酸鹽的4個(gè)聯(lián)合用藥治療組。但是，CNTO888與4種化療藥物聯(lián)合使用，既沒有增強(qiáng)這些常用化療藥物的藥效，同時(shí)與化療藥物聯(lián)合使用也沒有能延長CNTO888有效阻斷CCL2的持續(xù)時(shí)間[28]。因此，CNTO888抑制CCL2的效率和持續(xù)時(shí)間都沒有取得類似臨床前動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

在CNTO888治療前列腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究（NTC00992186）中，46例已接受過激素治療或手術(shù)、多西紫杉醇聯(lián)合化療的轉(zhuǎn)移性耐藥性前列腺癌患者接受CNTO888單一藥物治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示CNTO888總體上耐受良好，少量患者有輕度至中度不良反應(yīng)。經(jīng)CNTO888給藥處理后，游離的CCL2水平迅速降低，然而給藥后不久游離的CCL2濃度迅速回升并很快超過給藥處理前的血清濃度[27]。因此，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中CNTO888給藥沒有取得具有臨床意義的結(jié)果，一個(gè)重要的原因可能是CNTO888不能在足夠的持續(xù)時(shí)間抑制患者游離的CCL2。雖然使用CNTO888抑制CCL2在臨床前小鼠前列腺癌模型中顯示出良好的抗腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，雖然腫瘤患者對CNTO888耐受性好，但CNTO888不能持續(xù)有效抑制游離CCL2，目前的試驗(yàn)手段無法達(dá)到具有臨床治療意義的目標(biāo)。

表2 靶向CCL2 -CCR2信號軸的臨床試驗(yàn)Table2 Clinical trials targeting CCL2-CCR2 signal axis

3.2 CCR2抑制劑

3.2.1 CCR2抑制劑MLN1202 MLN1202是一種由美國Millennium Pharmaceuticals公司開發(fā)的對CCR2受體具有特異性的人源化IgG1抗體。在一項(xiàng)MLN1202對實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01015560）中，44例實(shí)體瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者分別在第1、15、29天靜脈注射MLN1202（8 mg/kg）后，評估患者包括尿液中尿I型膠原氨基末端肽（urinary type Ⅰ collagen amino terminal peptide, U-NTX）、抗腫瘤活性和免疫應(yīng)答反應(yīng)等指標(biāo)。與CCL2中和抗體CNTO888類似，MLN1202的治療在患者中具有良好的耐受性。經(jīng)過43天MLN1202給藥處理后，約14%的患者uNTX（測量骨細(xì)胞更新代謝率的生物標(biāo)志物）降低，提示MLN1202在這些患者有積極的療效[29]。

3.2.2 CCR2抑制劑CCX872 據(jù)估計(jì)，全球每年確診的胰腺癌病例超過33.7萬，五年存活率僅7%。ChemoCentryx公司公布了其進(jìn)行的CCR2抑制劑CCX872的胰腺癌Ⅰb期臨床試驗(yàn)的患者生存數(shù)據(jù)。CCX872在健康志愿者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，CCX872耐受性好，適用于慢性或長期給藥。此次公布的Ⅰb期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心開放標(biāo)簽試驗(yàn)，入組的50位患者都患有晚期不可切除的胰腺癌（76%患者的胰腺癌已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移）。該研究將CCR2抑制劑CCX872與化療方案FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑）聯(lián)合使用，所有患者每兩周接受FOLFIRINOX治療一次（最多12次），加上每日劑量的CCX872，共12周。第18個(gè)月觀察到患者總體生存率為29%。相比于FOLFIRINOX治療試驗(yàn)的18.2%的生存率，患者生存率已有明顯的提高[30]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，腫瘤細(xì)胞來源或基質(zhì)細(xì)胞來源的CCL2促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床前動物實(shí)驗(yàn)研究表明靶向CCL2-CCR2軸具有顯著抗腫瘤生長及抑制轉(zhuǎn)移的作用。CCL2中和抗體CNTO888和CCR2抑制劑MLN1202、CCX872總體上患者耐受性良好，但目前臨床試驗(yàn)所取得結(jié)果并不理想，其主要原因可能是CCL2中和抗體或CCR2抑制劑均未能在足夠長的時(shí)間有效阻斷CCL2-CCR2軸。另一種可能的原因與抗CCL2抗體的作用模式有關(guān)，中和CCL2并未破壞骨髓產(chǎn)生單核細(xì)胞的功能，而只是阻斷單核細(xì)胞募集。我們相信隨著靶向CCL2-CCR2軸的癌癥治療策略相關(guān)機(jī)制的闡明，將為抗腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移提供新的思路，讓更多腫瘤患者受益。