張家雨，何昕暉，宮婷婷，姜宇婷，張爽，孫慧，吳琪俊

0 引言

卵巢癌（ovarian cancer, OC）是常見的婦科惡性腫瘤之一，2018年全球預(yù)計有29.5萬人被確診為OC，約有18.5萬人死于該病[1]。我國OC年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為5.37/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.22/10萬[2]，但由于我國人口基數(shù)較大，OC發(fā)病形勢仍不容樂觀。OC早期缺乏特異性臨床癥狀，多數(shù)患者在Ⅲ期（51%）或Ⅳ期（29%）被診斷出來，五年生存率分別為42%和26%[3]。

遺傳[4]、人體測量因素[5]、激素和生殖因素[6]被證實與OC的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。膳食和特定的營養(yǎng)成分在OC發(fā)展中的作用尚不清楚，現(xiàn)有流行病學(xué)證據(jù)在建立相關(guān)性方面也不一致[7]。肉類食物含有高生物價值的蛋白質(zhì)和重要的微量元素，如B族維生素，鐵（游離鐵和血紅素鐵）和鋅[8]，因此明確肉類攝入與OC關(guān)系的研究進(jìn)展，對其一級預(yù)防和改善預(yù)后具有重要意義。

1 肉類攝入在卵巢癌發(fā)病過程中的作用

1.1 脂肪、血紅素鐵

肉類脂肪含量為10%~30%，主要成分是甘油三酯和各種類型脂肪酸，同時還含有少量卵磷脂、膽固醇、游離脂肪酸等。膳食脂肪主要通過激素相關(guān)機(jī)制影響OC的發(fā)生，研究表明高膳食脂肪攝入可能使卵巢上皮細(xì)胞暴露于高水平的內(nèi)源雌激素，進(jìn)而通過細(xì)胞損傷和增殖誘導(dǎo)卵巢癌變[9]。有研究顯示，膳食脂肪包括飽和脂肪和反式脂肪的攝入可能會增加OC的發(fā)病風(fēng)險[10]。

肉類食物尤其是紅肉中含有大量容易被人體吸收的血紅素鐵，這可能是導(dǎo)致紅肉相比于白肉與癌癥更具有關(guān)聯(lián)性的生物學(xué)機(jī)制之一。血紅素鐵被證明可促進(jìn)內(nèi)源性N-亞硝基化合物（N-nitroso compounds, NOCs）的產(chǎn)生，以及介導(dǎo)人體和嚙齒動物消化道中脂質(zhì)氧化產(chǎn)物的形成，從而引起黏膜細(xì)胞增殖以發(fā)揮其致癌作用[11]。

1.2 烹調(diào)加工產(chǎn)生的致癌物

肉類在保藏、烹調(diào)、加工過程中會產(chǎn)生一系列的致癌物，其中許多已被證實可誘發(fā)多種動物腫瘤[12-13]。肉類蛋白質(zhì)烹調(diào)過程中由于燃燒不完全可產(chǎn)生雜環(huán)胺（heterocyclic amine, HCAs），其污染水平主要由肉的種類、烹飪方式、烹調(diào)溫度決定。HCAs需要經(jīng)過代謝活化才具有致癌性，機(jī)體的解毒能力與代謝活化的相對強(qiáng)度是決定其致癌性的重要因素之一。HCAs可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系（cytochromeP450, CYP450），促進(jìn)自身的代謝活化，但這種誘導(dǎo)作用有明顯的種屬、器官、性別差異[14]。肉類在保藏過程中還可能會產(chǎn)生另外一類致癌物——NOCs。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)一種動物對NOCs的致癌作用有抵抗力，不僅如此，多種給藥途徑都能引起試驗動物腫瘤的發(fā)生，反復(fù)多次接觸或一次大劑量給藥都能誘發(fā)腫瘤，且均有劑量—效應(yīng)關(guān)系。動物試驗方面，NOCs的致癌作用證據(jù)充分，大量人群流行病學(xué)研究也顯示人類某些癌癥可能與NOCs有關(guān)[14]。但是關(guān)于HCAs和NOCs在OC發(fā)生發(fā)展過程中所起到的病因?qū)W作用尚不清楚。

2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

紐卡斯?fàn)枴滋A質(zhì)量評估量表（NOS）用于評估原始研究包括隊列研究（表1）和病例對照研究（表2）的質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高表示原始研究質(zhì)量越好。

3 肉類攝入與卵巢癌發(fā)病的關(guān)系

本綜述歸納了肉類攝入與OC發(fā)病關(guān)系的7項隊列研究[15-21]和11項病例對照研究[22-32]（表3），發(fā)表時間均在2000年之后，研究地區(qū)涉及北美洲（美國、加拿大、墨西哥）、歐洲（意大利、荷蘭、瑞典）、亞洲（中國、日本）以及大洋洲（澳大利亞）。7項隊列研究盡管在研究地區(qū)、隊列規(guī)模、人群飲食習(xí)慣、調(diào)整的混雜因素上各不相同，但所得出的結(jié)論一致——即肉類攝入與OC發(fā)病之間不存在關(guān)聯(lián)。與隊列研究相比，另外11項病例對照研究則觀察到了較多有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。例如，最近在中國[31]和意大利[32]進(jìn)行的研究顯示過多攝入加工肉制品是OC發(fā)病的危險因素，并與之前研究[30]相呼應(yīng)。紅肉攝入在早期兩項研究[22-23]中得到正相關(guān)的結(jié)果，而后一些研究[27-30]均未發(fā)現(xiàn)二者之間的關(guān)聯(lián)。McCann等[27]研究顯示攝入家禽肉可降低OC的發(fā)病風(fēng)險，而其他研究[23,26,28-30]未得出二者之間的關(guān)聯(lián)。有兩項研究[23,30]顯示魚肉攝入可能會降低OC的發(fā)病率，其他相關(guān)研究[26,28-29]均未發(fā)現(xiàn)二者之間的關(guān)聯(lián)。

表1 納入綜述的隊列研究的方法學(xué)質(zhì)量*Table1 Methodological quality of cohort studies included in the review*

表2 納入綜述的病例對照研究的方法學(xué)質(zhì)量*Table2 Methodological quality of case-control studies included in the review*

4 肉類攝入與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系

與發(fā)病相比，肉類攝入與OC預(yù)后關(guān)系的流行病學(xué)研究較少，目前共有4項研究[33-36]（表4）。Nagle等[33]研究納入了1990—1993年間確診的609例OC患者，隨訪截止時394例OC患者死亡，結(jié)果顯示紅肉和白肉攝入與OC預(yù)后之間不存在關(guān)聯(lián)。Dolocek等[34]的研究選取1994—1998年間確診的341例OC患者并進(jìn)行隨訪，隨訪截止時176例OC患者死亡，結(jié)果顯示一些肉類食物攝入水平高的OC患者存在更高的死亡風(fēng)險，趨勢性檢驗P<0.01。對肉類進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)紅肉和腌制肉攝入是OC預(yù)后的危險因素，而白肉和魚肉攝入與OC預(yù)后之間不存在關(guān)聯(lián)。Thomson等[35]研究為探索健康飲食指數(shù)（healthy eating index, HEI）與OC預(yù)后之間的關(guān)系，納入了1993—1998年間確診的636例OC患者，隨訪截止時354例OC患者死亡，結(jié)果顯示更高質(zhì)量的飲食模式與OC診斷后全因死亡率降低相關(guān)，但沒有具體的HEI成分評分項目與死亡率降低存在統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。最近一項關(guān)于診斷前飲食與OC預(yù)后關(guān)系的研究[36]發(fā)現(xiàn)魚肉攝入是OC預(yù)后的保護(hù)因素，而其他肉類（紅肉、家禽肉、加工肉）攝入與OC預(yù)后不存在關(guān)聯(lián)。

5 討論

本文所納入的隊列研究均未發(fā)現(xiàn)肉類攝入（紅肉、白肉、加工肉）與OC發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，病例對照研究方面僅中國一項研究[26]顯示新鮮肉類攝入是OC發(fā)病的危險因素，紅肉在兩項意大利研究[22-23]中被發(fā)現(xiàn)可能會誘發(fā)攝食者罹患OC，另外

在中國[31]、意大利[32]和澳大利亞[30]開展的三項研究均發(fā)現(xiàn)加工肉可能是OC發(fā)病的危險因素，在美國[27]、意大利[23]和澳大利亞[30]開展的三項研究發(fā)現(xiàn)白肉的攝入可能是OC發(fā)病的保護(hù)因素，其中一項研究[30]發(fā)現(xiàn)多脂魚的攝入可降低OC的發(fā)病風(fēng)險，而當(dāng)暴露因素變?yōu)榉嵌嘀~攝入時，二者之間的相關(guān)性消失，此結(jié)果提示魚肉中含有的ω-3多不飽和脂肪酸可能是其降低OC發(fā)病風(fēng)險的活性物質(zhì)。

表3 已經(jīng)發(fā)表的肉類攝入與卵巢癌發(fā)病關(guān)系的研究信息Table3 Published information on relationship between meat consumption and incidence of ovarian cancer

續(xù)表3 Table3 continued

表4 已經(jīng)發(fā)表的肉類攝入與OC預(yù)后關(guān)系的研究信息Table4 Published information on relationship between meat intake and prognosis of ovarian cancer

經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織最新發(fā)布的全球肉類攝入水平數(shù)據(jù)顯示，2017年澳大利亞人均肉類消費量為90.3千克居首位，美國以人均肉類消費量90.1千克次之，而亞洲國家如中國和日本的人均肉類消費量相對較低，僅為49.8千克和39.7千克，且歐美國家以家禽肉為主要肉類攝入，而亞洲國家則以豬肉為主要的肉類攝入（https://doi.org/10.1787/fa290fd0-en）。對本綜述納入研究按照不同地區(qū)分析可以發(fā)現(xiàn)，肉類攝入充足的歐美國家較其他國家地區(qū)可以觀察到更多有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。亞洲國家在加工肉攝入的效應(yīng)上較其他肉類相對顯著，可能與該地區(qū)人群習(xí)慣通過腌制、發(fā)酵、煙熏等加工工藝處理肉類以增強(qiáng)風(fēng)味和儲藏性有關(guān)，與此同時在加工過程中使用的防腐劑（亞硝酸鹽和硝酸鹽等）以及加工處理方式（烘烤和熏烤等）都會使得肉制品中致癌物含量大大增加。日本的一項隊列研究[18]通過半定量的食物頻率問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，攝入咸魚每周超過3~4次的人群與幾乎不攝入該類食物的人群相比OC死亡風(fēng)險顯著增加（HR=2.80, 95%CI: 1.14-6.89)。另一項在我國開展的病例對照研究[31]發(fā)現(xiàn)南方婦女加工肉類的攝入與OC發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，其中在當(dāng)?shù)睾苁軞g迎的咸肉、咸魚和臘肉都分別觀察到了與卵巢癌發(fā)病之間顯著的正相關(guān)。

開展預(yù)后方面流行病學(xué)研究地區(qū)較少，目前僅涉及美國和澳大利亞，有兩項研究[33,36]發(fā)現(xiàn)肉類攝入（紅肉和魚肉）是OC預(yù)后的保護(hù)因素，Dolocek等的研究[34]卻顯示肉類攝入（除白肉以外的肉類）會增加OC死亡風(fēng)險，但該研究局限之處在于缺乏OC患者在生存期間臨床治療和生活方式方面的信息，而這類混雜因素可能會導(dǎo)致觀察到生存結(jié)果而非診斷前肉類攝入的效應(yīng)，影響結(jié)果的真實性。最近的一項澳大利亞研究[36]顯示魚肉攝入可能是OC預(yù)后的保護(hù)因素，而其他類型的肉類包括多脂魚均未發(fā)現(xiàn)與OC預(yù)后相關(guān)，且與之前研究結(jié)果存在明顯差異，這提示需要更多學(xué)者重視OC預(yù)后方面的研究，以獲得更多充分的證據(jù)。

綜上所述，肉類攝入是OC發(fā)病的危險因素尚無確鑿證據(jù)，但加工肉類在病因?qū)W機(jī)制及流行病學(xué)研究方面都有證據(jù)支持其致癌作用。目前預(yù)后方面開展的流行病學(xué)研究難以得出二者之間的真實關(guān)聯(lián)結(jié)果，仍需要開展更多地區(qū)研究以增強(qiáng)結(jié)論的真實性。