孫佳昕 田 婕 俞衛(wèi)鋒

腫瘤是世界各國(guó)常見(jiàn)的疾病之一，其患病率和病死率呈持續(xù)上升的趨勢(shì)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未明確，是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。近年來(lái)的研究[1]發(fā)現(xiàn)，麻醉方式的選擇和麻醉藥物的應(yīng)用可能影響腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，麻醉與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系日益受到重視。

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其患病率和病死率在女性腫瘤中居第2位[2]。流行病學(xué)研究[3]結(jié)果表明，乳腺癌患者圍術(shù)期采用不同的麻醉和鎮(zhèn)痛方式可能影響其預(yù)后，尤其是激活阿片系統(tǒng)，可影響乳腺癌的進(jìn)程。阿片系統(tǒng)包括阿片類配體和阿片受體。阿片類配體又分為內(nèi)源性阿片肽和包括嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等在內(nèi)的阿片類藥物,后者是臨床上應(yīng)用非常廣泛的鎮(zhèn)痛藥物，常用于癌癥鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。阿片類配體主要通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等藥理作用。阿片受體包括μ、κ和δ受體。其中μ阿片受體(MOR)是嗎啡、芬太尼等阿片類藥物發(fā)揮以鎮(zhèn)痛為主的臨床作用的主要受體，同時(shí)也介導(dǎo)了其他如成癮、呼吸抑制和便秘等不良反應(yīng)。以下就機(jī)體內(nèi)以MOR為主導(dǎo)的阿片系統(tǒng)對(duì)乳腺癌發(fā)展的影響及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 阿片系統(tǒng)影響乳腺癌預(yù)后的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)

有關(guān)阿片系統(tǒng)可能影響乳腺癌預(yù)后的證據(jù)最早來(lái)自Forget等[4]的臨床回顧性研究,該研究比較了327例接受同類手術(shù)但術(shù)中使用不同鎮(zhèn)痛藥物和麻醉方式的乳腺癌患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，結(jié)果表明，圍術(shù)期使用阿片類藥物可能促使乳腺癌復(fù)發(fā)。Exadaktylos等[5]針對(duì)129例接受乳房切除和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用阿片類藥物麻醉鎮(zhèn)痛的患者術(shù)后2.5～4年的腫瘤復(fù)發(fā)率顯著高于其他患者。Gupta等[6]在將乳腺癌細(xì)胞MCF-7注入裸鼠乳腺脂肪層建立的乳腺癌模型中觀察到，臨床應(yīng)用劑量的嗎啡即可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。Nguyen等[7]在一種能夠模擬人乳腺癌發(fā)展演變過(guò)程的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌發(fā)生后的多個(gè)階段注射嗎啡均能促進(jìn)小鼠乳腺癌發(fā)展，降低其生存率。

但同時(shí)有研究[8]結(jié)果表明，在乳腺癌模型上，嗎啡可以促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。通過(guò)臨床和動(dòng)物模型均發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用嗎啡可減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[9]。2011年的研究數(shù)據(jù)卻表明，嗎啡對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移無(wú)促進(jìn)或抑制作用[10]。Doornebal等[11]對(duì)浸潤(rùn)性小葉人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌模型的研究結(jié)果也表明，臨床鎮(zhèn)痛應(yīng)用劑量的嗎啡和其他阿片類藥物不會(huì)提高腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。在丹麥乳腺癌人群的臨床隨訪中也得出了同樣的結(jié)果[12]。

綜上所述，阿片類藥物對(duì)腫瘤的作用十分復(fù)雜，其作用效果是促進(jìn)、抑制還是不影響腫瘤的發(fā)展，目前尚無(wú)定論；但在對(duì)乳腺癌模型的研究中，大部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿片系統(tǒng)對(duì)乳腺癌的發(fā)展和復(fù)發(fā)具有促進(jìn)作用。

2 阿片系統(tǒng)影響乳腺癌預(yù)后的作用機(jī)制

臨床研究和流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，阿片類藥物對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)歸的影響可能源自多種直接或間接作用。其中直接作用包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、減少腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成等；間接作用包括抑制免疫系統(tǒng)，以及通過(guò)影響其他腫瘤相關(guān)通路影響腫瘤的轉(zhuǎn)歸。

2.1 阿片系統(tǒng)促進(jìn)乳腺癌發(fā)展的直接作用機(jī)制

2.1.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 研究[13]結(jié)果表明，阿片類受體不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于多種其他類型細(xì)胞中。包括乳腺癌細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞均表達(dá)MOR。阿片類藥物可通過(guò)作用于MOR，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，直接刺激正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。Gupta等[6]對(duì)小鼠乳腺癌模型的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡能夠激活蛋白激酶B(PKB/Akt)通路，提高G1/S-特異性周期蛋白D1(cyclinD1)表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，刺激乳腺癌細(xì)胞增殖。除嗎啡以外，芬太尼等其他阿片類藥物亦具有類似作用[14]。Niu等[15]的研究結(jié)果顯示，嗎啡等阿片類藥物能夠通過(guò)增加腫瘤干細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的敏感性。

2.1.2 減少腫瘤細(xì)胞凋亡 Jaura等[16]收集乳腺癌手術(shù)后患者的血清，用來(lái)培養(yǎng)人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞。結(jié)果顯示，與丙泊酚靜脈麻醉復(fù)合椎旁神經(jīng)阻滯相比，七氟烷吸入復(fù)合阿片類藥物麻醉下行乳腺癌手術(shù)的患者術(shù)后血清培養(yǎng)的MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡率顯著降低。進(jìn)一步的研究[17]結(jié)果提示，阿片類藥物減少細(xì)胞凋亡的作用可能與NF-κB有關(guān)。不同濃度的阿片類藥物可抑制NF-κB，通過(guò)降低其表達(dá)水平來(lái)減緩腫瘤細(xì)胞凋亡的速率，導(dǎo)致乳癌瘤復(fù)發(fā)率升高[10]。此外，在其他腫瘤細(xì)胞的研究[18]中發(fā)現(xiàn)，嗎啡能通過(guò)對(duì)抗阿霉素作用來(lái)減少腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.1.3 促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成 研究[19]結(jié)果表明，無(wú)論在在體或者體外實(shí)驗(yàn)中，臨床應(yīng)用劑量的嗎啡都能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。例如，在人類乳腺癌移植瘤小鼠模型中，嗎啡促進(jìn)了腫瘤新生血管的生成，加快了腫瘤進(jìn)程[6]。對(duì)該作用機(jī)制的研究[20]結(jié)果顯示，阿片類藥物與MOR結(jié)合后，能夠通過(guò)激活Src蛋白促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體的酪氨酸磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致Akt和ras同源基因A(RhoA)信號(hào)通路的激活、內(nèi)皮肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組，以及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。而VEGF受體介導(dǎo)的這種效果可被臨床應(yīng)用劑量的外周MOR受體拮抗劑甲基納曲酮阻斷，進(jìn)一步證明了MOR在血管生成中的作用[20]。貝伐單抗和5-氟尿嘧啶能夠阻斷VEGF介導(dǎo)的血管生成通路上的其他位點(diǎn)，已有研究[21]證明，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用甲基納曲酮在抑制血管生成中具有協(xié)同作用。

2.1.4 MOR直接參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展 Ray等[22]對(duì)2 039例女性乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)約10年的隨訪結(jié)果表明，MOR的基因多態(tài)性影響患者的預(yù)后。攜帶A/A型基因的患者病死率為17%，顯著高于攜帶A/G和G/G型基因的患者(病死率均為8%，P值均<0.001)，提示MOR的G等位基因可能降低乳腺癌患者的病死率[23]。Bortsov等[23]的研究中可能存在諸多干擾因素，如圍術(shù)期阿片類藥物的應(yīng)用、化學(xué)治療、癌痛等。也有研究[19]結(jié)果表明，乳腺癌患者生存率的差異與內(nèi)源性阿片肽有關(guān)。由于基因多態(tài)性能夠影響蛋白功能，因此，Bortsov等[23]的研究也提示，MOR蛋白本身就可能影響乳腺癌的轉(zhuǎn)歸。也有研究[24]同樣驗(yàn)證了G等位基因表達(dá)的μ阿片類受體與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

MOR的表達(dá)水平與肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。對(duì)肺癌患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)掃描顯示，小細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌這3種主要的肺癌病理分型患者的MOR表達(dá)水平均顯著升高[25]。即使在沒(méi)有外源性阿片類藥物刺激的情況下，過(guò)表達(dá)的MOR本身即可激活非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、Akt、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[26]。在MOR基因敲除小鼠中，皮下注射Lewis肺癌細(xì)胞不能導(dǎo)致腫瘤形成；與此相對(duì)應(yīng)，當(dāng)應(yīng)用短發(fā)夾RNA(ShRNA)抑制Lewis肺癌細(xì)胞中MOR表達(dá)后，可導(dǎo)致野生型小鼠的腫瘤形成減少和轉(zhuǎn)移速度減慢[27]。MOR蛋白表達(dá)水平影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，不能排除內(nèi)源性阿片肽在其中的作用[26]。盡管在沒(méi)有外源性阿片類藥物刺激的情況下，MOR蛋白本身是否影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展尚未見(jiàn)報(bào)道，但根據(jù)肺癌的研究結(jié)果提示，其可能也是直接參與乳腺癌發(fā)展的一個(gè)重要蛋白。

2.2 阿片系統(tǒng)促進(jìn)乳腺癌發(fā)展的間接作用機(jī)制

2.2.1 抑制免疫系統(tǒng) 切除原發(fā)性病灶的手術(shù)會(huì)無(wú)法避免地將腫瘤細(xì)胞播散到病灶周圍組織和循環(huán)系統(tǒng)中，病灶周圍和循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這一過(guò)程的阻止依賴于宿主的防御機(jī)制[5]。而阿片類藥物對(duì)屏障功能可能有直接作用，導(dǎo)致被釋放的腫瘤細(xì)胞直接接觸內(nèi)皮屏障，潛在地促使轉(zhuǎn)移發(fā)生[3]。

此外，麻醉藥物的應(yīng)用影響了許多免疫功能，包括中性粒細(xì)胞數(shù)量，以及自然殺傷(NK)細(xì)胞的數(shù)量和活性[5]。NK細(xì)胞是人體對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的主要防御途徑之一，能夠自發(fā)地識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。研究[28]結(jié)果表明，NK細(xì)胞活性的抑制可提高腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Buckley等[29]的臨床研究結(jié)果表明，七氟烷吸入和阿片類藥物聯(lián)合麻醉可降低患者血液中NK細(xì)胞的活化水平及其對(duì)乳腺癌細(xì)胞HCC 1500的細(xì)胞毒性。Yeager等[30]的研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期給予患者一定劑量的嗎啡會(huì)導(dǎo)致其術(shù)后48 h的NK細(xì)胞活性持續(xù)降低。也有研究[31]結(jié)果表明，芬太尼對(duì)NK細(xì)胞也有同樣的作用。因此，目前一個(gè)被廣泛認(rèn)可的假說(shuō)認(rèn)為，阿片類藥物在圍術(shù)期的應(yīng)用可抑制NK細(xì)胞的活性，降低免疫反應(yīng),從而提高腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，阿片類藥物也可能在其他方面影響免疫反應(yīng)。例如，嗎啡能夠抑制單核細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)，也能夠抑制活化的T淋巴細(xì)胞中IL-2的轉(zhuǎn)錄[32]。由于阿片類藥物能通過(guò)數(shù)種機(jī)制抑制免疫系統(tǒng)，有學(xué)者提出局部麻醉可減少阿片類藥物的用量，從而使免疫抑制最小化[28]。

然而，也有研究[28]結(jié)果表明，低劑量的阿片類藥物通過(guò)其鎮(zhèn)痛和緩解焦慮的作用可減少對(duì)NK細(xì)胞活性的抑制，減輕由手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的NK細(xì)胞活性降低。

2.2.2 上調(diào)神經(jīng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因1(NET1)表達(dá)NET1基因是一種在乳腺癌和胃腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的基因，在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的形成中具有重要作用，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和入侵[33]。最近的研究[34]結(jié)果表明，NET1基因的表達(dá)使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的乳腺癌患者處于轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)。嗎啡能使乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中NET1表達(dá)明顯上調(diào)。沉默NET1基因可逆轉(zhuǎn)嗎啡介導(dǎo)的細(xì)胞遷移[33]。

2.2.3 與雌激素受體(ER)相互作用 在MCF-7細(xì)胞中無(wú)17β-雌二醇(E2)時(shí)，嗎啡可刺激MCF-7細(xì)胞增殖；在有E2時(shí)，嗎啡對(duì)MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)起抑制作用[13]。提示阿片系統(tǒng)和ER在影響乳腺癌細(xì)胞增殖方面存在內(nèi)在聯(lián)系。嗎啡對(duì)NET1基因的誘導(dǎo)作用在ER表達(dá)狀態(tài)不同的細(xì)胞中也有區(qū)別。與ER陽(yáng)性的MCF-7細(xì)胞相比，嗎啡可使ER陰性的MDA-MB-231細(xì)胞中NET1表達(dá)上調(diào)程度更高。有研究[33]結(jié)果表明，NET1基因表達(dá)也依賴于ER的狀態(tài)。在同時(shí)有E2和阿片受體拮抗劑納洛酮刺激時(shí)，MCF-7細(xì)胞中的MOR能夠與ER形成復(fù)合物，抑制E2誘導(dǎo)的ER激活和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活，從而抑制細(xì)胞增殖[35]。

2.2.4 依賴于表皮生長(zhǎng)因子受體家族(ErbB)受體網(wǎng)絡(luò)的間接作用 多數(shù)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)依賴于極度活躍的ErbB受體網(wǎng)絡(luò)，而ErbB位點(diǎn)靶向治療是過(guò)去十年中最成功的抗腫瘤治療方法之一[36]。現(xiàn)在的研究[36]證明，長(zhǎng)期嗎啡治療使人類乳腺癌細(xì)胞的ErbB受體網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生基礎(chǔ)改變，從而改變ErbB二聚體的構(gòu)形。通過(guò)長(zhǎng)期嗎啡治療重新排列ErbB信號(hào)將為增強(qiáng)ErbB靶向治療乳腺癌的敏感性提供一種可能的策略[36]。

2.2.5 激活肥大細(xì)胞 Nguyen等[7]的研究結(jié)果表明，嗎啡的應(yīng)用不僅可促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤樣淋巴管，也能夠刺激肥大細(xì)胞的激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)水平升高和P物質(zhì)(SP)生成，促進(jìn)腫瘤發(fā)展和難治性疼痛的發(fā)生。

2.2.6 誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2(COX-2)表達(dá)上調(diào) 長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡可使COX-2表達(dá)上調(diào)，前列腺素釋放增多，一方面影響了嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，另一方面促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。COX-2抑制劑塞來(lái)昔布可抑制慢性嗎啡導(dǎo)致的血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用[37]。

2.2.7 提高胚胎干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá) Niu等[15]發(fā)現(xiàn)，嗎啡可使胚胎干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Sox2和Nanog的表達(dá)水平升高，促進(jìn)MCF-7細(xì)胞和BT549細(xì)胞中CD44+/CD24(-/low)的表達(dá)，提高了腫瘤形成能力。此外，嗎啡可激活Wnt/β連環(huán)蛋白，導(dǎo)致上皮組織向間葉組織的改變，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2.3 阿片類藥物抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用 并非所有研究結(jié)果都提示阿片類藥物能促進(jìn)腫瘤發(fā)展，也有些研究結(jié)果表明其在腫瘤細(xì)胞中能抗血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。在一個(gè)乳腺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校瑔岱纫砸环N濃度依賴的方式抑制了腫瘤促進(jìn)物基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的產(chǎn)生，其作用被一氧化氮(NO)調(diào)節(jié)[38]。另有研究[39]結(jié)果表明，在乳腺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的共培養(yǎng)中應(yīng)用嗎啡，可使MMP-9的產(chǎn)生減少，MMP抑制劑(TIMP)-1和TIMP-2產(chǎn)生增多。在其他種類的惡性腫瘤中，這樣的現(xiàn)象也被觀察到。不同的嗎啡劑量和給藥途徑，不同的腫瘤細(xì)胞系可能解釋了這些差異[19，40]。

另有學(xué)者認(rèn)為，阿片類藥物對(duì)腫瘤的局部作用可能是良好的，但因其全身作用影響了免疫功能，才導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)歸的惡化。

3 通過(guò)減少阿片系統(tǒng)的激活影響腫瘤轉(zhuǎn)歸的設(shè)想

如今學(xué)界普遍認(rèn)為，影響腫瘤轉(zhuǎn)歸的因素多種多樣，而且每個(gè)因素之間有相互的內(nèi)在聯(lián)系。就乳腺癌而言，腫瘤大小、分級(jí)、類型,ER狀態(tài),腋下淋巴結(jié)大小,患者的來(lái)源、基本狀態(tài)和手術(shù)前后是否接受過(guò)放射或化學(xué)治療等因素都可影響腫瘤的轉(zhuǎn)歸。

鑒于大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示激活阿片系統(tǒng)能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，應(yīng)用阿片受體拮抗劑是降低該系統(tǒng)對(duì)腫瘤促進(jìn)作用的選擇之一。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，外周阿片類受體拮抗劑甲基納曲酮不通過(guò)血腦屏障，只作用于外周阿片類受體[19]，并影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，對(duì)降低腫瘤復(fù)發(fā)率具有積極的作用[20]。如果在應(yīng)用阿片類藥物的同時(shí)使用甲基納曲酮，就能在阻滯外周MOR受體的同時(shí)最小化對(duì)中樞鎮(zhèn)痛作用的影響。

此外，麻醉方式和誘導(dǎo)藥物的選擇可通過(guò)減少阿片類藥物的用量，削弱其促腫瘤生長(zhǎng)的作用。α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可減少其他麻醉藥物使用量，局部麻醉也可減少阿片類藥物的應(yīng)用。Buckley等[29]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用局部麻醉減少揮發(fā)性麻醉藥物和阿片類藥物的使用能夠減少術(shù)后殘余病灶。Exadaktylos等[5]對(duì)129例行乳房切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的乳腺癌患者的術(shù)后隨訪證實(shí)，聯(lián)合椎旁阻滯可減少術(shù)中阿片類藥物的用量，減少其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。椎旁阻滯將2.5～4年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低至之前的1/4。

4 小 結(jié)

阿片類藥物是臨床上普遍應(yīng)用的鎮(zhèn)痛類藥物，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，其作用不僅局限于鎮(zhèn)痛。目前多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌模型中，阿片系統(tǒng)通過(guò)直接或間接作用促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提高了腫瘤復(fù)發(fā)率，并對(duì)此提出了多種合理的假設(shè)。這些作用體現(xiàn)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，促進(jìn)血管生成，以及對(duì)免疫系統(tǒng)的影響和通過(guò)影響其他腫瘤相關(guān)通路促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

進(jìn)一步研究阿片系統(tǒng)如何作用于乳腺腫瘤，能夠指導(dǎo)日后實(shí)施乳腺癌手術(shù)時(shí)制定合理的麻醉方案和鎮(zhèn)痛方案，為改良、開(kāi)發(fā)新型麻醉藥物提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具有重要的臨床意義。