李伶芝 何兵 韋翊 王世紅

手足口?。℉FMD）是一種由腸道病毒感染引起的兒童急性傳染病，病原體以CoxA16、EV71 多見，一年四季均有發(fā)生，以夏季多發(fā)。EV71感染較為兇險(xiǎn)，重癥病例多發(fā)生在3 歲以下，易發(fā)生腦膜炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、遲緩性癱瘓、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等并發(fā)癥[1]，病死率高。HFMD 在兒童之間傳播性強(qiáng)，目前缺乏有效的疫苗和特效藥物來預(yù)防和治療，對(duì)兒童的身心健康帶來不良影響。本研究回顧性分析杭州市兒童醫(yī)院收治的144例重癥及危重癥HFMD 患兒的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2012年1月1日～2014年12月31日杭州市兒童醫(yī)院收治的144 例重癥及危重癥HFMD 患兒。診斷符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南2010年版》重癥及危重癥標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法提取患兒一般情況，臨床癥狀體征，實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查，治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。根據(jù)病情將144 例HFMD 分為重癥組88 例與危重癥組56例，對(duì)兩組臨床特征及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素χ2檢驗(yàn)，探討重癥進(jìn)展為危重癥的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床資料進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)性別及年齡分布：本組144例HFMD中，男95 例（66.0%），女49 例（34.0%），男女比例為1.9∶1。發(fā)病年齡3 個(gè)月～6 歲，平均（21.19±14.10）月，其中＜1歲43例（29.9%），1～3歲84例（58.3%），＞3歲17例（11.8%），年齡在3歲以下比例為88.2%。

2.2 癥狀和體征發(fā)熱和皮疹是最普遍的癥狀，143例（99.3%）患兒有發(fā)熱，體溫在39℃以上133 例（92.4%），T≥38.5℃持續(xù)3d 以上（持續(xù)高熱）107 例（74.3%），重癥及危重癥HFMD 常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，124 例（86.1%）發(fā)熱在皮疹之前或與皮疹同時(shí)。144 例均出現(xiàn)皮疹，其中2 例入院時(shí)無(wú)皮疹，皮疹在入院后2～3d 出現(xiàn)，皮疹分布部位以手、足、口、臀多見，軀干、膝、四肢少見，典型皮疹76 例（52.8%），不典型皮疹68例（47.2%）。

144 例均有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)受累，較多出現(xiàn)的癥狀為神軟（91.7%）、嘔吐（75.7%）、肢體抖動(dòng)（63.9%）、睡眠驚跳（49.3%）。呼吸及循環(huán)系統(tǒng)較多出現(xiàn)的癥狀為呼吸不規(guī)則（47.2%），心率＞150次/min（60.4%），其中SBP＞130mmHg者25例，SBP＜40mmHg者20例，其中7例血壓由高降低，直至低血壓休克，在入院平均6.7h（0～21h）內(nèi)出現(xiàn)頑固性低血壓。危重癥組與重癥組比較，不典型皮疹、肢體無(wú)力、肢體抖動(dòng)、意識(shí)障礙、瞳孔對(duì)光反射減弱、血痰、紫紺、呼吸困難、肺部濕羅音、血壓異常、心率快、SpO2＜90%、肢體花紋在危重癥組的發(fā)生率明顯高于重癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 危重癥組與重癥組癥狀及體征比較（例）

2.3 輔助檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ①外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.8～36.8）×109/L，平均（15.85±7.0）×109/L，其中52 例（36.1%）外周血WBC＞17.5×109/L，1 例WBC 下降為1.8×109/L。②血糖4.8～27.8mmol/L，平均（11.8±7.0）mmol/L，其中血糖＞8.3mmol/L 者64 例（44.4%）。③生化：ALT 13～3913U/L，平均（151.25±671.2）U/L，其中ALT升高34 例（23.6%），7 例（4.9%）尿素氮、肌酐升高。④CTn-I 0.01～35.6ng/ml，平均（2.00±6.3）ng/ml，其中CTn-I 升高48例（33.3%），肌酸激酶（CK）升高29例（20.1%）。⑤25例行BNP 檢查，BNP 406～35 000pg/ml，均明顯升高。⑥CRP 升高65 例（45.1%）。⑦CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（0～725）×106/L，平均（130.90±154.3）×106/L，白細(xì)胞升高以淋巴細(xì)胞升高為主，生化正常。⑧病原學(xué)檢測(cè)：67 例（46.5%）EV71 陽(yáng)性，20例（13.9%）CoxA16陽(yáng)性，不明類型腸道病毒57例（39.6%）。危重癥組與重癥組相比，外周血WBC＞17.5×109/L、血糖＞8.3mmol/L、ALT＞55U/L、CK＞190U/L、CTn-I＞0.1ng/ml、EV71 陽(yáng)性在危重癥組的發(fā)生率明顯高于重癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 危重癥組與重癥組輔助檢查比較

2.3.2 影像學(xué)檢查 99 例行胸片檢查，其中42 例表現(xiàn)為兩肺滲出性改變，7 例表現(xiàn)為右肺滲出，1 例表現(xiàn)為右肺氣胸，未發(fā)現(xiàn)心影增大，49 例胸片正常。60 例行MRI 檢查，其中10 例有腦干信號(hào)異常，6 例有脊髓信號(hào)異常（頸髓3 例，胸髓3 例），4 例大腦半球信號(hào)異常，4 例有腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，1 例蛛網(wǎng)膜下腔增寬，1例大腦髓鞘發(fā)育落后，其中2例同時(shí)有腦干脊髓信號(hào)異常，36例正常。

2.3.3 心電圖 47 例行心電圖檢查，其中10 例竇性心動(dòng)過速，4例室上性心動(dòng)過速，3例室性心動(dòng)過速，4 例心律不齊，3 例室性早搏，1 例右室肥大，1 例竇性心動(dòng)過緩，21例心電圖正常。

2.3.4 腦電圖 61 例患兒行腦電圖檢查，3 例表現(xiàn)為重度異常，2 例中度異常，2 例輕度異常，其余54 例均正常。

2.4 治療兩組均按衛(wèi)生部危重癥HFMD 診治指南進(jìn)行治療。包括監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血壓、經(jīng)皮測(cè)血氧飽和度（SpO2）等。①甘露醇降顱壓、限制入量。②利巴韋林抗病毒治療，合并細(xì)菌感染時(shí)給予抗生素治療。③當(dāng)明確有腦干腦炎、肺水腫時(shí)，給予大劑量甲潑尼龍20mg·kg-1·d-1沖擊，靜脈注射丙種球蛋白（IVIG），總量2g/kg，分2d 給予。④根據(jù)血壓、循環(huán)變化選用血管活性藥物多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、去甲腎上腺素等。⑤存在呼吸困難、發(fā)紺、SpO2下降時(shí)行氣管插管機(jī)械通氣治療。⑥對(duì)癥治療：降溫、鎮(zhèn)靜止驚、保護(hù)心腦細(xì)胞，糾正貧血，補(bǔ)充維生素，糾正水電解質(zhì)失衡及酸堿平衡紊亂，采用鼻飼及靜脈營(yíng)養(yǎng)等綜合措施。

2.5 預(yù)后并發(fā)肺水腫、肺出血47 例（32.6%），腦干腦炎36例（25.0%），循環(huán)衰竭36例（25.0%），遲緩性癱瘓16 例（11.1%）。144 例重癥及危重癥患兒住院天數(shù)1h～148d，平均（10.13±19.4）d。49 例行氣管插管機(jī)械通氣治療，機(jī)械通氣時(shí)間1h～28d，平均（5.31±7.2）d。13例（9.0%）患兒在院內(nèi)死亡，平均在入院后6.7h 出現(xiàn)頑固性低血壓，不易糾正，后因循環(huán)衰竭死亡。23例（16.0%）病程中出現(xiàn)心跳驟停復(fù)蘇后或頑固性低血壓不易糾正，家屬考慮預(yù)后不佳及經(jīng)濟(jì)原因，放棄治療自動(dòng)出院，電話隨訪出院后均死亡。108例（75.0%）治愈出院，其中5例不能自主呼吸，行氣管切開，8例遺留有不同程度的肢體癱瘓。

3 討論

發(fā)熱和皮疹是HFMD最常見的兩大癥狀[3]，WBC和血糖升高為HFMD神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期征象[4]。由于重癥患兒早期多出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因而首發(fā)癥狀為發(fā)熱，持續(xù)高熱不退，提示存在嚴(yán)重全身炎癥瀑布反應(yīng)，預(yù)示病情可能加重[5]。皮疹多出現(xiàn)在發(fā)熱以后，且分布不典型，陸國(guó)平等[6]報(bào)道HFMD重癥病例皮疹細(xì)小、數(shù)量少且分布不典型，本組重癥患兒不典型分布皮疹占47.2%，給早期診斷帶來困難。

依照《手足口病診療指南2010年版》診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本組病例特點(diǎn)，以下情況在短期內(nèi)可能發(fā)展為危重癥病例：①年齡＜3歲；②持續(xù)高熱不退；③神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、抽搐、肢體無(wú)力、肌震顫等；④呼吸、心率快；⑤血壓升高；⑥末梢循環(huán)不良；⑦外周血WBC＞17.5×109/L；⑧血糖＞8.3mmol/L。

危重癥HFMD 的病情與腦干受損影響神經(jīng)、呼吸、循環(huán)功能有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者[7]對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)受累HFMD 分析認(rèn)為，腦干腦炎可分為3 個(gè)等級(jí)：I 級(jí)表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)和肌震顫，不到5%的患兒留下永久損傷后遺癥；Ⅱ級(jí)表現(xiàn)為顱內(nèi)神經(jīng)受累和肌震顫，20%的患兒會(huì)留下神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥；Ⅲ級(jí)則表現(xiàn)為心肺加速衰竭，超過75%的患兒迅速死亡，存活兒均留有后遺癥。由此可見HFMD 患兒一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累等并發(fā)癥時(shí)，病情進(jìn)展迅速，應(yīng)及早識(shí)別并給予個(gè)體化干預(yù)治療，這是降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)[8]，肺水腫及心肺衰竭本質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后顱內(nèi)壓升高，兒茶酚胺類物質(zhì)大量釋放，觸發(fā)植物神經(jīng)功能紊亂而致。本組重癥患兒均有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)損害，發(fā)生心肺衰竭者均有腦干腦炎，支持這一觀點(diǎn)。由此來看，盡早識(shí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，對(duì)早期干預(yù)治療至關(guān)重要，雖然MRI檢查定位準(zhǔn)確，但表現(xiàn)較為滯后，且一旦腦干受累，病情惡化迅速，難以找到檢查時(shí)機(jī)。有學(xué)者[9]提出腦干聽覺誘發(fā)電位可作為腦干受損的一種可靠性篩查手段，通過Ⅲ～Ⅴ波異常即提示腦干受損，檢出率高，可用于臨床早期識(shí)別腦干受損。

重癥HFMD 多由EV71 感染所致，本組重癥患兒中EV71 陽(yáng)性67 例（46.5%）。EV71 為微小RNA病毒，具有高度嗜神經(jīng)性。研究發(fā)現(xiàn)[10]，EV71 感染引起重癥病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要見于脊髓、腦干、小腦齒狀核、丘腦下部。本組8 例EV71 感染遺留有不同程度肢體癱瘓后遺癥患兒，MRI 均提示腦干及脊髓部位病變，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

機(jī)械通氣、甘露醇、人丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素是重癥病例主要的治療措施?；純阂坏┏霈F(xiàn)呼吸不規(guī)則、呼吸困難、肺部濕羅音，可能很快出現(xiàn)肺出血，盡早插管、高PEEP機(jī)械通氣治療是危重癥救治的關(guān)鍵，本組49 例行氣管插管機(jī)械通氣，對(duì)改善肺水腫、肺出血有一定的幫助。糖皮質(zhì)激素有助于減輕重癥病例腦水腫和肺水腫，但尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。有學(xué)者認(rèn)為，急性應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌不足，需補(bǔ)充一定量的外源性糖皮質(zhì)激素來穩(wěn)定心、腦等主要器官的功能及調(diào)節(jié)代謝，參與免疫反應(yīng)[11]。但Lin等[12]提出激素不能降低危重癥患兒的病死率，且有較大副作用，建議慎用。靜脈丙種球蛋白對(duì)中和腸道病毒、避免其進(jìn)一步擴(kuò)散有一定療效，但確切療效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前認(rèn)為HFMD 第3 期應(yīng)用丙種球蛋白可能起到一定的阻斷病情作用。

綜上所述，臨床上應(yīng)嚴(yán)密觀察HFMD 患兒病情變化，盡早識(shí)別重癥HFMD 的高危因素，并對(duì)重癥病例加以個(gè)體化干預(yù)治療，從而有效降低致殘率、死亡率，提高救治成功率。