倪小磊 黃祥皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，蕪湖 400；中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院麻醉科，合肥 30036

單肺通氣在肺部疾病的手術(shù)中可以為術(shù)者提供良好的視野，同時(shí)還可隔離患側(cè)和健側(cè)肺，因此在臨床上的得到了推廣。但單肺通氣過(guò)程中可出現(xiàn)缺血再灌注損傷，通氣血流比例失調(diào)等，進(jìn)而造成肺功能障礙[1]。有研究表明[2]，肺損傷的主要原因?yàn)榉谓M織內(nèi)產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致。丙泊酚作用于氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程，可抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，還可減輕由于單肺通氣造成的肺組織水腫，進(jìn)而起到保護(hù)肺組織的作用[3]。七氟烷作為臨床上常用的麻醉藥物，具有起效快、可控性強(qiáng)及快速蘇醒等特點(diǎn)，可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體表達(dá)通道蛋白，降低體內(nèi)的炎癥因子，改善單肺通氣過(guò)程中的氧合等[4]。高遷移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB1)作為高度保守的蛋白，可調(diào)控遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)還可釋放炎癥因子[5]。細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面，白細(xì)胞穿過(guò)血管壁與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子可逆性黏附，激活白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)ICAM-1，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氣道炎癥，故氣道的炎癥反應(yīng)程度不同，ICAM-1表達(dá)也不同[6]。HMGB1和ICAM-1均可影響炎癥反應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)應(yīng)激性炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱，因此，本研究探討了七氟烷聯(lián)合丙泊酚對(duì)單肺通氣患者的肺保護(hù)作用，并對(duì)患者血清中ICAM-1、HMGB1水平進(jìn)行觀察以進(jìn)一步探討其保護(hù)機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年10月至2018年9月于安徽省立醫(yī)院就診的行單肺通氣且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者120例，參照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為肺癌[7]，擇期行肺癌切除術(shù)；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) (American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)在Ⅰ～Ⅱ級(jí)；排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心律失常、肺通氣功能障礙者；伴有神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙者；有嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；既往有免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；近期有急性感染或創(chuàng)傷病史；過(guò)敏體質(zhì)；術(shù)前有化療或放療病史。觀察組男34例，女26例，年齡 (55.63±5.02)歲，年齡范圍43～68歲；體質(zhì)量 (69.36±5.19)kg，體質(zhì)量范圍56～82 kg，開(kāi)胸手術(shù)21例 (35.00%)，胸腔鏡下手術(shù)39例(65.00%)，單肺通氣時(shí)間 (140.83±20.52)min。對(duì)照組男33例，女27例，年齡 (56.02±5.18)歲，年齡范圍42～69歲；體質(zhì)量 (68.98±5.21)kg，體質(zhì)量范圍43～68 kg，開(kāi)胸手術(shù)22例(36.00%)，胸腔鏡下手術(shù)39例 (64.00%)，單肺通氣時(shí)間 (141.16±21.25)min。兩組患者在年齡、體質(zhì)量、性別、手術(shù)方式、單肺通氣時(shí)間等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的要求。所有患者知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予心電監(jiān)護(hù)，建立靜脈通路。實(shí)施麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射依托咪酯0.3 mg/kg+順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg+咪達(dá)唑侖0.06 mg/kg+芬太尼7μg/kg，待麻醉誘導(dǎo)成功后，在纖維支氣管鏡引導(dǎo)下插入支氣管導(dǎo)管，連通麻醉機(jī)。然后設(shè)置呼吸頻率在12～16次/min，氧濃度設(shè)置在100%，PaO2維持在30～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，潮氣量6～8 ml/kg，氧流量設(shè)置為1.5～2 L/min。對(duì)照組麻醉維持給予阿曲庫(kù)銨7μg·kg-1·min-1靜脈泵入，瑞芬太尼0.10μg·kg-1·min-1，七氟烷吸入濃度根據(jù)腦電雙頻指數(shù)進(jìn)行調(diào)整，保持腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)在40～60之間。觀察組麻醉誘導(dǎo)及單肺通氣同對(duì)照組，麻醉維持階段在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予靜脈泵入丙泊酚4～10 mg/kg，視麻醉深度調(diào)整對(duì)丙泊酚的計(jì)量予以調(diào)整。術(shù)中維持血氧飽和度在90%。術(shù)后清理患者分泌物，待患者意識(shí)、吞咽反射、咳嗽及呼吸恢復(fù)后，呼吸頻率大于10次/min，潮氣量大于8 ml/kg后拔除氣管導(dǎo)管，然后送至麻醉恢復(fù)室。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué) 分別于單肺通氣前、單肺通氣30 min后、術(shù)后測(cè)定患者各個(gè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：收縮壓 (systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、心率 (heart rate，HR)及平均動(dòng)脈壓 (mean arterial pressure，MAP)。

1.3.2 呼吸力學(xué)指標(biāo) 分別于單肺通氣前、術(shù)后測(cè)定患者各個(gè)呼吸力學(xué)指標(biāo)：潮氣量 (tidal volume，VT)、氣道平均壓 (mean airway pressure，Pmean)、氣道峰壓 (airway pressure，Ppeak)、呼氣末正壓 (positive end expiratory pressure，PEEP)。然后計(jì)算患者動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性(dynamic pulmonary compliance，Cldyn)。Cldyn(ml/cm H2O)=VT(Ppeak-PEEP)。

1.3.3 丙二醛 (malondial dehyde，MDA)及超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)分別于單肺通氣開(kāi)始前及結(jié)束后抽取患者外周靜脈血3 ml，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心，離心半徑10 cm，后放置于離心機(jī)內(nèi)，保存于低溫環(huán)境內(nèi)。使用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)SOD水平，使用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)MDA水平。

1.3.4 HMGB1及ICAM-1水平 分別于單肺通氣開(kāi)始前及結(jié)束后抽取患者外周靜脈血3 ml，以3 000 r/min，離心半徑10 cm，的轉(zhuǎn)速離心后放置于離心機(jī)內(nèi)，保存于低溫環(huán)境內(nèi)。使用免疫比濁法測(cè)定HMGB1水平，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定ICAM-1水平。

1.3.5 肺組織損傷指標(biāo) 取患者萎縮肺組織置于多聚甲醛中，就肺組織勻漿中黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法為放射免疫法。試劑盒由上海安妍生物有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù) (%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)比較 單肺通氣前，兩組患者的HR、SBP、DBP、MAP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨著通氣時(shí)間的增加，兩組患者的HR、SBP、DBP、MAP均下降 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 呼吸力學(xué)指標(biāo)比較 單肺通氣前，兩組患者VT、Pmean、Ppeak、Cdyn水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。單肺通氣結(jié)束后，兩組患者VT、Pmean、Ppeak、Cdyn水平均下降 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 MDA及SOD水平比較 單肺通氣前，兩組患者M(jìn)DA、SOD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。單肺通氣結(jié)束后，兩組患者 MDA、SOD水平均上升 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 HMGB1及ICAM-1水平比較 單肺通氣前，兩組患者HMGB1及ICAM-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。單肺通氣結(jié)束后，兩組患者HMGB1及ICAM-1水平均上升 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表1 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)比較 (±s)

表1 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)比較 (±s)

注：HR為心率；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓；MAP為平均動(dòng)脈壓；1 mm Hg=0.133 kPa；與單肺通氣前比較，a P＜0.05

組別 例數(shù) HR(次/min)單肺通氣前 單肺通氣后30 min 單肺通氣結(jié)束后SBP(mm Hg)單肺通氣前 單肺通氣后30 min 單肺通氣結(jié)束后觀察組 60 87.84±13.23 82.35±8.92a 75.41±6.47a 135.65±12.57 128.04±10.93a 121.76±9.18a對(duì)照組 60 87.46±13.42 85.91±9.18a 79.46±7.18a 135.14±12.89 132.41±11.58a 129.84±9.47a t值 0.160 4.052 4.868 0.158 4.073 4.851 P值 0.872 0.000 0.000 0.892 0.000 0.000組別 例數(shù) DBP（mm Hg）單肺通氣前 單肺通氣后30 min 單肺通氣結(jié)束后MAP（mm Hg）單肺通氣前 單肺通氣后30 min 單肺通氣結(jié)束后觀察組 60 83.81±9.90 79.28±7.19a 74.28±6.24a 98.95±9.96 94.46±8.74a 85.35±7.46a對(duì)照組 60 84.03±9.84 82.37±8.63a 76.17±7.03a 99.01±10.01 95.36±9.25a 90.46±8.16a t值 0.168 4.396 3.836 0.163 3.528 6.082 P值 0.832 0.000 0.000 0.861 0.000 0.000

表2 兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)比較 (±s)

表2 兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)比較 (±s)

注：VT為潮氣量；Pmean為氣道平均壓；Ppeak為氣道峰壓；Cdyn為動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性；1 cmH2 O=0.098 kPa；與單肺通氣前比較，a P＜0.05

組別 例數(shù) VT(ml)Pmean(cm H2 O)Ppeak(cm H2 O)Cdyn(ml/cm H2 O)單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后觀察組 60 87.84±13.23 70.41±6.47a 135.65±12.57 124.76±9.18a 83.81±9.90 74.28±6.24a 98.95±9.96 85.35±7.46a對(duì)照組 60 87.46±13.42 79.46±7.18a 135.14±12.89 130.84±9.47a 84.03±9.84 80.17±7.03a 99.01±10.01 90.46±8.16a t值 0.156 7.253 0.219 4.158 0.122 4.864 0.033 4.281 P值 0.876 0.000 0.827 0.000 0.903 0.000 0.974 0.000

表3 兩組患者M(jìn)DA及SOD水平比較 (±s)

表3 兩組患者M(jìn)DA及SOD水平比較 (±s)

注：MDA為丙二醇；SOD為超氧化物歧化酶；與單肺通氣前比較，a P＜0.05

組別 例數(shù) MDA(mmol/L)單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后SOD(U/L)單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后觀察組 60 5.18±0.68 8.14±1.05a 74.35±9.72 67.58±8.26a對(duì)照組 60 5.21±0.71 9.45±1.23a 73.92±9.61 54.36±6.83a t值 0.236 6.274 0.244 9.554 P值 0.814 0.000 0.808 0.000

表4 兩組患者HMGB1及ICAM-1水平比較(μg/L，±s)

表4 兩組患者HMGB1及ICAM-1水平比較(μg/L，±s)

注：HMGB1為高遷移率族蛋白1；ICAM-1為細(xì)胞間黏附分子1；與單肺通氣前比較，a P＜0.05

組別 例數(shù) HMGB1單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后ICAM-1單肺通氣前 單肺通氣結(jié)束后觀察組 60 3.56±0.46 6.17±0.89a 301.35±71.43 378.52±62.46a對(duì)照組 60 3.52±0.42 9.58±1.26a 300.92±70.98 414.87±67.47a t值 0.497 17.123 0.033 3.231 P值 0.620 0.000 0.974 0.002

2.5 肺組織損傷指標(biāo)比較 觀察組黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶水平均低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶水平比較 (±s)

表5 兩組患者黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶水平比較 (±s)

組別 例數(shù) 黃嘌呤氧化酶(U/gprot)髓過(guò)氧化物酶(活力單位U/g濕單位)觀察組 60 9.33±0.75 0.41±0.06對(duì)照組 60 12.58±1.10 0.85±0.13 t值 18.909 23.804 P值 0.000 0.000

3 討論

單肺通氣已經(jīng)廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)，雖然單肺通氣為外科手術(shù)提供了有力的條件。但單肺通氣是一柄雙刃劍，可因氣道壓力過(guò)高及通氣潮氣量過(guò)大則會(huì)導(dǎo)致患側(cè)肺出現(xiàn)肺容積損傷及肺氣壓損傷，同時(shí)健側(cè)肺也會(huì)出現(xiàn)通氣血流比例失調(diào)和肺不張，還可誘發(fā)抗炎因子參與[8]。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，吸入麻醉藥物可緩解肺部損傷，可起到保護(hù)肺的作用。七氟烷為吸入型的麻醉藥物，且無(wú)刺激性氣味，對(duì)呼吸道的影響小，不會(huì)增加呼吸道分泌物，可避免屏氣、咳嗽等。同時(shí)，七氟烷有較小的血?dú)夥峙湎禂?shù)，具有較強(qiáng)的可控性。七氟烷通過(guò)肺泡進(jìn)入機(jī)體后，可迅速分布于血液中，快速誘導(dǎo)麻醉，對(duì)心血管循環(huán)系統(tǒng)影響小，且具有肌肉松弛的作用。研究表明[10]，七氟烷可抑制體內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生，具有抗炎作用。丙泊酚為臨床上廣泛應(yīng)用的靜脈麻醉藥物，具有起效快及作用時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，且持續(xù)泵入也不會(huì)產(chǎn)生蓄積影響，丙泊酚對(duì)循環(huán)和呼吸系統(tǒng)有明顯的抑制作用，還具有預(yù)防嘔吐惡心、抗氧化及抗炎的作用。本研究中，隨著通氣時(shí)間的增加，兩組患者的HR、SBP、DBP、MAP均下降 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組 (P＜0.05)。這提示，在手術(shù)開(kāi)始后患者心率及血壓等有不同程度的下降，且觀察組的下降幅度高于對(duì)照組，但下降的幅度均在可接受的范圍內(nèi)。這是因?yàn)殒?zhèn)靜催眠藥物、吸入性麻醉藥物及阿片類藥物的應(yīng)用可對(duì)循環(huán)及呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，但在同樣深度的麻醉下，七氟烷及丙泊酚的應(yīng)用均可維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。Ppeak的升高代表肺順應(yīng)性下降或氣道阻力的增加[11]。而Ppeak及Pmean則可較為靈敏的反應(yīng)肺氣道阻力和順應(yīng)性的情況。Pmean及Ppeak的增加可導(dǎo)致肺泡周圍血管與肺泡之間形成壓力梯度，造成肺泡上皮及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)通透性增加或被破壞，導(dǎo)致肺損傷或肺水腫[12]。本研究中，單肺通氣結(jié)束后，兩組患者VT、Pmean、Ppeak、Cdyn水平均下降 (P＜0.05)，但觀察組低于對(duì)照組 (P＜0.05)。這表明，丙泊酚聯(lián)合七氟烷應(yīng)用于單肺通氣可維持肺組織彈性及氣道壓力。丙泊酚較七氟烷可增加肺彈性阻力主要是因?yàn)槠叻闀?huì)抑制肺泡表面活性物質(zhì)的活性，可提高肺組織的彈性阻力。

單肺通氣時(shí)會(huì)導(dǎo)致肺血管通透性的增加，增加肺部氧自由基的產(chǎn)生，加重肺損傷。MDA水平可提示機(jī)體氧自由基的生成水平，反應(yīng)出機(jī)體氧化應(yīng)激的程度及對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損傷程度[13]。SOD可最大程度的減輕由于氧自由基對(duì)機(jī)體的損傷，及時(shí)修復(fù)受損的細(xì)胞[14]。黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶同樣可以反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，其中，黃嘌呤氧化酶可以反應(yīng)活性氧水平的高低，而髓過(guò)氧化物酶主要在中性粒細(xì)胞中表達(dá)，可以反應(yīng)該細(xì)胞的趨化聚集情況[15]。本研究中，觀察組單肺通氣后MDA水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組，觀察組黃嘌呤氧化酶、髓過(guò)氧化物酶水平較對(duì)照組低。這表明，七氟烷聯(lián)合丙泊酚可減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化和抗氧化的平衡。

單肺通氣對(duì)機(jī)體是一種炎性刺激，會(huì)破壞肺內(nèi)的毛細(xì)血管屏障，促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，打破機(jī)體內(nèi)促炎因子和抗炎因子的平衡，加重肺損傷。HMGB1廣泛分布在包括人類在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，高度保守，具有釋放多種炎性因子的能力，介導(dǎo)DNA的生成及轉(zhuǎn)錄，可被動(dòng)或主動(dòng)分泌至胞外或細(xì)胞之內(nèi)，使炎癥細(xì)胞大量聚集，破壞上皮組織，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧壞死[16]。ICAM-1為免疫球蛋白家族的重要成員之一，可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其自身黏附作用介導(dǎo)機(jī)體的免疫效應(yīng)及炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮其在炎癥反應(yīng)中的作用。在癌癥、感染、心血管疾病、氣道炎癥性疾病等患者血清中發(fā)現(xiàn)有ICAM-1的升高[17]。核因子kappa B(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)通路可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的潛伏、誘導(dǎo)等多個(gè)階段，HMGB1可介導(dǎo)TLR4/NF-κB信號(hào)通路，而ICAM-1則是NF-κB通路的靶基因[18]。本研究中，單肺通氣后，兩組患者的HMGB1及ICAM-1均有升高，但觀察組低于對(duì)照組。這表明，丙泊酚聯(lián)合七氟烷用于單肺通氣，可降低患者的炎癥反應(yīng)。這可能是由于丙泊酚聯(lián)合七氟烷維持麻醉可減少促炎因子的生成，同時(shí)增加抗炎因子的濃度。在Yeh等[19]的研究中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可降低肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞的炎癥因子，最大限度的降低脂多糖對(duì)肺組織的損傷。

綜上所述，七氟烷聯(lián)合丙泊酚治療單肺通氣的患者，可保護(hù)患者的肺功能，降低患者炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，有利于機(jī)體保持穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。