鄒亞寧 蔣軍廣 崔永亮 劉雪 史江 黃永杰 安金路 劉聰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省呼吸疾病研究所老年呼吸睡眠科 450000

不動桿菌屬引起的院內(nèi)感染類型以呼吸道感染最為常見[1-3]。根據(jù)2016年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果[4]，鮑曼不動桿菌可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥。有關(guān)報道[5]提示鮑曼不動桿菌感染率與年齡相關(guān)，年齡大于65歲患者感染鮑曼不動桿菌比例為60%～64%。老年患者機體免疫力低下，多合并腦血管疾病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，并且多數(shù)伴有其他細菌如白色念珠菌、金黃色葡萄球菌等感染[6]。有文獻報道[7]高齡肺部多種耐藥菌感染多以鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞桿菌多見，且病死率高。臨床上對碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌大多表現(xiàn)為泛耐藥或全耐藥，可選擇的抗生素有限，老年人因肝腎功能限制可用抗生素更少。本研究旨在研究老年人支氣管-肺感染耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem resistantAcinetobacter baumannii，CRAB)的臨床特點、危險因素、藥敏分析等內(nèi)容，為CRAB感染的預(yù)防、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集我院2017年1～12月鮑曼不動桿菌老年支氣管-肺感染臨床資料，共394例。根據(jù)菌株對碳青霉烯類抗生素敏感性分為耐藥組(CRAB組)及敏感組[carbapenem sensitiveAcinetobacter baumannii(CSAB組)]。CRAB組339例，男233例，女106例；CSAB組55例，男43例，女12例，本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，所有患者知情同意。

1.2 納入及除外標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均于入院48 h后發(fā)病，根據(jù)2012年中國鮑曼不動桿菌診治及防控專家共識[8]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)有發(fā)熱、白細胞及(或)中性分類增多、C反應(yīng)蛋白增高等細菌感染等一般表現(xiàn)；(2)有與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出及浸潤、實變；(3)連續(xù)2次及以上革蘭染色鏡檢合格痰培養(yǎng)結(jié)果示鮑曼不動桿菌為單一或者主要菌種；(4)正在接受抗菌藥物治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)相符合；(5)患者年齡≥60歲。除外標(biāo)準(zhǔn)：(1)定植，即合格痰標(biāo)本鮑曼不動桿菌培養(yǎng)陽性但無支氣管-肺感染的臨床表現(xiàn)、體征、實驗室依據(jù)及影像學(xué)表現(xiàn)；(2)合并其他部位感染。

1.3 研究方法 收集研究對象的臨床資料：(1)基本資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等；(2)臨床表現(xiàn)；(3)實驗室檢查結(jié)果包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血氣分析相關(guān)結(jié)果、降鈣素原及C反應(yīng)蛋白；(4)并發(fā)癥情況；(5)既往應(yīng)用抗生素情況；(6)藥敏實驗采用法國生物梅里埃公司全自動鑒定儀及其配套藥敏測定板測定最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)值，采用藥敏紙片進行藥敏試驗。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)相關(guān)文獻資料[9]，將臨床治療效果分為治愈、好轉(zhuǎn)、未愈、死亡。治愈定義為癥狀、體癥消失，血象恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查肺部病變吸收，痰培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)定義為癥狀明顯減輕，影像學(xué)檢查肺部病變部分吸收；未愈定義為癥狀及影像學(xué)檢查較前繼續(xù)加重或無明顯變化。治療有效=痊愈+好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)值變量以±s表示，分類變量以率(%)表示，符合正態(tài)分布的兩組間定量資料的比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(QR)]表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗，定性資料的比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、心臟病及腦血管疾病病史差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 臨床表現(xiàn) CRAB組發(fā)熱患者比例為76.1%(258/339)，CSAB組發(fā)熱患者比例為52.7%(29/55)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.457，P=0.004)。兩組咳嗽及咳痰發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，呼吸困難及胸痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組呼吸道癥狀比較[例(%)]

2.3 實驗室檢查 所有患者均行血常規(guī)檢查，CRAB組共有310例患者行血氣分析檢查、287例患者行降鈣素原檢測、278例行C反應(yīng)蛋白檢測，CSAB組共有37例患者行血氣分析檢查、34例患者行降鈣素原檢測、40例行C反應(yīng)蛋白檢測。兩組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、氧分壓、降鈣素原及C反應(yīng)蛋白差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，p H值及PaCO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組實驗室檢查結(jié)果比較[M(QR)]

2.4 并發(fā)癥 CRAB組共有310例患者行血氣分析檢查，CSAB組共37例，CRAB組Ⅰ型呼吸衰竭比例為30.3%，CASB組為16.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=78.044，P=0.000)；CRAB組Ⅱ型呼吸衰竭比例為51.6%，CASB組為40.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=78.044，P=0.000)；兩組肺性腦病、心力衰竭及腎臟衰竭比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組并發(fā)癥比較[例(%)]

2.5 危險因素 兩組呼吸機應(yīng)用、留置鼻飼管、留置尿管、深靜脈置管及纖維支氣管鏡治療比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。兩組既往應(yīng)用比阿培南及亞胺培南比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，既往應(yīng)用左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、依替米星、頭孢他啶及美羅培南差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表5、6。

2.6 藥敏結(jié)果 CRAB組藥敏分析示對多黏菌素的耐藥率最低，其次為米諾環(huán)素、替加環(huán)素及阿米卡星，對其他抗生素均有明顯耐藥，見表7。

2.7 臨床療效 CRAB組治療有效率49%(166/339)，CSAB組治療有效率67.3%(37/55)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.349，P=0.012)。

3 討論

碳青霉烯類抗生素曾作為鮑曼不動桿菌治療的首選藥物，隨著其在臨床上大規(guī)模的應(yīng)用，鮑曼不動桿菌對其耐藥呈逐年上升趨勢[2-4，10]。近年來，耐碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌已經(jīng)在世界各地多處被報道，臨床分離率越來越高。最近一項[11]對老年患者分離細菌的研究發(fā)現(xiàn)老年人鮑曼不動桿菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率均大于60%，有文獻報道[12]衰老能夠加劇鮑曼不動桿菌感染后的病死率且降低對其對抗生素的敏感性。老年群體易成為CRAB感染高危易感人群的原因考慮主要為老年人免疫力下降、合并基礎(chǔ)疾病多、營養(yǎng)狀態(tài)差、肺部感染住院時間長及抗生素應(yīng)用時間長[7，13]。體溫是反映感染患者疾病嚴(yán)重程度的一個指標(biāo)，CRAB組發(fā)熱患者為75.1%，明顯高于CSAB組的52.7%，說明CRAB感染患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，CRAB感染患者病情更重，更難以控制。本研究CRAB組咳嗽、咳痰的發(fā)生率要低于CSAB組，考慮原因為CRAB感染患者病情重，體質(zhì)差，肺性腦病意識障礙患者多(27.1%)，應(yīng)用呼吸機比例高(75.5%)，導(dǎo)致患者咳嗽、咳痰癥狀不能正常表現(xiàn)出來。

表5 兩組侵入性操作比較[例(%)]

表6 兩組既往應(yīng)用抗生素情況比較[例(%)]

表7 CRAB組藥敏試驗結(jié)果

CRAB組WBC、NE、PCT、CRP值均高于CSAB組，說明CRAB感染患者炎癥反應(yīng)更強烈。CRAB組PaO2低于CSAB組，其發(fā)生呼吸衰竭、肺性腦病概率明顯高于CSAB組，與肺部感染較重有關(guān)系。CRAB組心力衰竭、腎臟衰竭明顯高于CSAB組，與缺氧、體內(nèi)酸堿失衡、炎癥刺激等因素有直接的關(guān)系。因此，在臨床治療中，及時控制炎癥，必要時應(yīng)用機械通氣，保持呼吸道通暢，對于減少并發(fā)癥，改善預(yù)后有重要意義。

長期住院、入住ICU、機械通氣、侵入性操作、基礎(chǔ)疾病等因素是患者感染鮑曼不動桿菌的危險因素[14]。本研究中CRAB組接受侵入性操作機率明顯高于CSAB組。據(jù)相關(guān)報道[15-16]呼吸機應(yīng)用是CRAB所致VAP的重要危險因素。纖維支氣管鏡、鼻飼管、尿管、深靜脈置管的使用，同樣會導(dǎo)致耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的感染。侵入性操作接觸下呼吸道的概率遠大于普通患者，且這些患者病情普遍較重，氣道自主保護、潔凈能力較差，黏膜免疫力低下，易造成定植或感染。操作過程中也可能出現(xiàn)患者之間交叉感染。因此在臨床治療中，應(yīng)盡可能減少侵入性操作，或者盡可能縮短呼吸機、鼻飼管、尿管、深靜脈置管的應(yīng)用時間。

CRAB組既往多應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，其使用率高達45%，明顯高于CSAB組的10.9%，與CRAB的產(chǎn)生有直接的關(guān)系。雖然兩組間既往應(yīng)用左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及頭孢他啶的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但CRAB組上述抗生素使用率較高且耐藥率高，也需要引起重視。因此在臨床治療中，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握抗生素適應(yīng)證，以減少耐藥細菌的產(chǎn)生。

本研究發(fā)現(xiàn)CRAB對多黏菌素的耐藥率最低，其次為米諾環(huán)素、替加環(huán)素、阿米卡星，這與郭嘉紅等[17]的研究結(jié)果較為相似。CRAB對多黏菌素敏感性最高，相關(guān)研究報道了多黏菌素對廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌治療的有效性[18]。由于多黏菌素腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，老年人容易出現(xiàn)腎功能不全，故不建議常規(guī)應(yīng)用。米諾環(huán)素敏感率為77.9%，CRAB對米諾環(huán)素表現(xiàn)出較高的敏感性，結(jié)果與相關(guān)報道相一致[19]。但目前國內(nèi)無米諾環(huán)素針劑，且大多數(shù)CRAB感染患者病情較重，對重癥患者不推薦單獨使用，臨床上多與其他抗菌藥物聯(lián)用。本研究中CRAB對阿米卡星敏感性較好，但氨基糖苷類抗生素多需聯(lián)合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染，且應(yīng)用于老年人時易出現(xiàn)腎功能不全，因此老年患者應(yīng)用受限。替加環(huán)素作為一種較新的抗生素，CRAB對其敏感性較高。根據(jù)有關(guān)研究報道[20-21]，替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)合，不僅有良好的抗菌活性，而且取得良好的治療效果。目前常用替加環(huán)素給藥方案為首劑100 mg后50 mg，每12小時1次，靜脈滴注，國外有研究[22]發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素100 mg，每12小時1次靜脈滴注的給藥方案治療醫(yī)院獲得性肺炎優(yōu)于常規(guī)劑量，并且吳燕華等[23]的研究發(fā)現(xiàn)該劑量替加環(huán)素治療泛耐藥的鮑曼不動桿菌肺炎效果優(yōu)于常規(guī)劑量組且不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國外相關(guān)文獻[24]建議，抗感染治療效果欠佳時，替加環(huán)素的使用是非常有必要的。

綜上所述，臨床上CRAB的產(chǎn)生與碳青霉烯類抗生素的廣泛應(yīng)用、侵入性操作有重要關(guān)系，CRAB感染患者病情往往較重，對多種抗生素普遍耐藥，治療效果差。在臨床治療中應(yīng)嚴(yán)格掌握廣譜抗生素的應(yīng)用指征，盡可能減少侵入性操作，縮短侵入性治療時間。應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素，推薦應(yīng)用替加環(huán)素或以替加環(huán)素為主的聯(lián)合抗感染治療。