范文惠，張世亮

(1 山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南250011；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

穩(wěn)定型心絞痛是由于暫時(shí)性心肌缺血導(dǎo)致的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠心病的最常見表現(xiàn)，其發(fā)作程度、頻率、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無明顯變化。穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”的范疇，多發(fā)生于中老年人?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》所言：“年四十，而陰氣自半，起居衰矣；年五十，體重，耳目不聰明矣”?？梢?，隨年齡增加，氣血漸衰，氣虛不能推動(dòng)血行，心脈閉阻，不通則痛，從而發(fā)生胸痹心痛。對(duì)此病機(jī)，本課題組在中醫(yī)臨床中多采用益氣活血、化瘀通絡(luò)法治療，據(jù)此研制成參蛭通心膠囊。該藥由紅參、水蛭、川芎、丹參、三七、麥冬、冰片組成，并經(jīng)現(xiàn)代工藝制成膠囊劑，便于服用。本研究采用隨機(jī)臨床對(duì)照觀察參蛭通心膠囊輔助治療氣虛血瘀的穩(wěn)定型心絞痛患者，比較治療前后參蛭通心膠囊對(duì)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮和血小板功能的影響，為穩(wěn)定型心絞痛的治療提供新藥物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月～2018年1月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診或住院明確診斷為穩(wěn)定型心絞痛的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②符合2002年國家藥品監(jiān)督管理局組織編寫的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)氣虛血瘀胸痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③年齡在40～70歲；④患者自愿參加研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、胃及食管反流等所致胸痛；②合并2級(jí)以上高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常等；③合并肝腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾病；④妊娠或哺乳期婦女；⑤正參加其他臨床試驗(yàn)；⑥近1個(gè)月內(nèi)做過手術(shù)及有出血傾向者；⑦對(duì)本藥過敏。共選取氣虛血瘀的穩(wěn)定型心絞痛患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各60例。觀察組男女各30例，年齡(58.50±4.73)歲，病程(5.77±2.49)年，心絞痛分級(jí)為Ⅰ級(jí)25例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)17例。對(duì)照組男32例、女28例，年齡(57.40±5.03)歲，病程(5.60±2.25)年，心絞痛分級(jí)為Ⅰ級(jí)20例、Ⅱ級(jí)28例、Ⅲ級(jí)12例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組年齡、性別、病程等具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢?魯南貝特制藥有限公司)20 mg，2次/d；腸溶阿司匹林(拜爾公司)100 mg，1次/d；倍他樂克(阿斯利康制藥有限公司)25 mg，2次/d；立普妥(輝瑞制藥有限公司)10 mg,1次/d。伴有高血壓者，給予貝那普利(北京諾華制藥有限公司)10 mg，1次/d；心絞痛發(fā)作時(shí)給予硝酸甘油(新華制藥有限公司)0.5 mg舌下含化。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，另口服參蛭通心膠囊3粒/次、3次/d。每療程為4周，治療3個(gè)療程。參蛭通心膠囊，由山東醫(yī)藥工業(yè)研究所制成，組成有紅參、水蛭、川芎、丹參、三七、麥冬、冰片。規(guī)格：每1 g含人參皂苷Rg1不少于5.0 mg 。

1.3 療效判定方法 ①心絞痛：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002版)》[2]，心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少80%以上為顯效、50%～80%為有效、不到50%為無效；心絞痛發(fā)作次數(shù)增多，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)或進(jìn)展為心肌梗死為加重。②心電圖：心電圖下移的ST段或倒置T波恢復(fù)正?；虼笾抡轱@效；ST段回升0.5 mV以上或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50%以上，但未達(dá)到正常為有效；心電圖無改善或直立T波變平坦，或平坦的T波變倒置為無效。總有效率=顯效率+有效率。③中醫(yī)癥狀：用藥前后評(píng)價(jià)患者胸痛、胸悶、心悸、眩暈、憋氣、神倦乏力、水腫、自汗、舌苔脈象的變化情況，根據(jù)癥狀分級(jí)量化表評(píng)價(jià)單項(xiàng)癥狀改善程度[2]，治療后癥狀總積分或單項(xiàng)癥狀較治療前下降>2/3為顯效、1/3～2/3為有效、<1/3為無效。

1.4 血脂、炎性因子、血管內(nèi)皮和血小板功能指標(biāo)檢測(cè)方法 治療前后取空腹外周靜脈血，離心后留取血清備用。應(yīng)用日本OLYMPUS AU2700型生化儀，檢測(cè)總甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。炎癥因子包括hs-CRP、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)，血管內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)皮素1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)，血小板功能指標(biāo)為血栓素A2(TXA2)，動(dòng)態(tài)定時(shí)散射比濁法檢測(cè)血漿hs-CRP。采用電化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測(cè)IL-6，放射免疫法檢測(cè)ET-1，化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)vWF，ELISA法檢測(cè)Lp-PLA2、TXA2、MCP-1、MMP-2，按試劑盒說明書操作。

1.5 安全性評(píng)價(jià)方法 治療前后，檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

2.1.1 心絞痛療效 觀察組顯效19例、有效33例、無效6例、加重2例、總有效率為86.7%，對(duì)照組顯效10例、有效30例、無效16例、加重4例、總有效率為66.7%，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.2 心電圖療效 觀察組顯效24例、有效24例、無效10例、總有效率80.0%，對(duì)照組顯效18例、有效17例、無效27例、總有效率58.3%，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.3 中醫(yī)癥狀療效 顯效21例、有效34例、無效5例、總有效率91.7%，對(duì)照組顯效15例、有效30例、無效15例、總有效率75.0%，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血脂比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組TC、TG、LDL-C均較治療前降低而HDL-C升高(P均<0.05)，且觀察組TC和LDL-C低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血脂水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后炎性因子及血管內(nèi)皮、血小板功能指標(biāo)比較 治療前，兩組炎性因子及血管內(nèi)皮、血小板功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組各指標(biāo)均較治療前降低，對(duì)照組hs-CRP、IL-6、MCP-1和TXA2較治療前降低，且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子及血管內(nèi)皮、血小板功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組安全性評(píng)價(jià)結(jié)果 治療過程中，兩組均未見明顯不適反應(yīng)，治療后血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

胸痹多屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，其中氣虛血瘀是病機(jī)的關(guān)鍵。本病多見于中老年人，氣虛血瘀與年老體弱、元?dú)獠蛔?、臟腑機(jī)能減退有關(guān)。正氣不足、推動(dòng)無力、血行不暢、心脈失養(yǎng)，出現(xiàn)“不榮則痛”和“不通則痛”，故治療上應(yīng)標(biāo)本兼顧、通補(bǔ)兼施。

臨床中，益氣活血法在治療冠心病中的地位已經(jīng)得到多數(shù)中醫(yī)學(xué)者的認(rèn)可。我們根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，研制了參蛭通心膠囊。該藥中，紅參大補(bǔ)元?dú)?，與麥冬合用可益元?dú)狻⒀a(bǔ)陰氣。水蛭可破血逐瘀通經(jīng)，配以川芎、丹參、三七可起到行氣活血、化瘀通脈的作用。同時(shí)，麥冬、丹參又可清心除煩、安神定悸。另外，該方加入冰片辛香走竄、開心竅、通經(jīng)絡(luò)，同時(shí)可引藥上行?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅參有效成分可減慢心率、抑制動(dòng)脈硬化斑塊的形成、保護(hù)缺血缺氧心肌[3]。麥冬可通過抗氧化、改善心肌代謝、穩(wěn)定心肌電生理而起到抗心肌缺血和抗心律失常的作用。水蛭具有較強(qiáng)抗凝作用，可阻止血栓形成，改善血液流變學(xué)，抑制斑塊形成，改善心肌血液循環(huán)[4,5]。川芎、丹參、三七、冰片也具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗凝抗栓、抑制斑塊形成、抗心肌缺血和防治心律失常的作用[6～8]。另外，冰片可促進(jìn)上述藥物有效成分在胃腸道的吸收，并且可直接通過血腦屏障起到抑制疼痛的作用[9]。因此，該方配伍合理，可從多條途徑起到抗心絞痛的作用。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生的重要原因?，F(xiàn)代病理研究發(fā)現(xiàn)，血脂紊亂和炎癥反應(yīng)兩者相互作用是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制。高脂血癥時(shí)升高的LDL可被氧化修飾為ox-LDL，后者可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血管壁中含有脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血小板黏附、聚集和血栓形成；另外，ox-LDL激活血管壁巨噬細(xì)胞和增加轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)可增加促炎因子釋放，而大量促炎因子的產(chǎn)生又是引起易損斑塊和血栓形成的重要誘因。已有大量研究表明，升高的促炎因子如hs-CRP和IL-6是冠心病事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)，血管壁的單核細(xì)胞釋放IL-6。IL-6可增加纖維蛋白原沉積，同時(shí)誘導(dǎo)肝臟合成hs-CRP[10]。升高的hs-CRP表明斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量和巨噬細(xì)胞增加，斑塊的炎癥和脆性增加，提示心血管事件發(fā)生率增加[11，12]。MCP-1是一種特異性的單核細(xì)胞趨化因子，參與斑塊中脂質(zhì)形成和炎癥反應(yīng)，影響斑塊穩(wěn)定性[13]。MMP-2可特異性降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊內(nèi)活性增加可增加斑塊易損性[14]。在斑塊形成過程中MCP-1和MMP-2具有協(xié)同作用：MCP-1趨化和激活單核細(xì)胞釋放促炎因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-1等MMPs降解基底膜，加快LDL-C滲透，促使內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，從而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[15]。Lp-PLA2是新的冠心病危險(xiǎn)因子，由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞合成和分泌，可引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中單核巨噬細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)表達(dá)，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)和斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵炎性因子[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組外周血脂水平和炎癥因子hs-CRP、IL-6、MCP-1和MMP-2均降低，表明該藥物具有一定的降脂和抗炎作用。早期研究也已表明，紅參、丹參、川芎、水蛭具有降低LDL-C、抗脂質(zhì)過氧化和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用[17、18]。

ET-1和vWF均是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，血管內(nèi)皮損傷時(shí)兩者釋放增加，其中ET-1可促進(jìn)血管平滑肌收縮和增殖[19]，vWF可活化血小板、促進(jìn)血小板黏附。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和冠心病患者中，兩者表達(dá)量均增加[20]。TXA2主要來源于血小板，是強(qiáng)烈的血小板聚集因子和血管收縮因子，可誘導(dǎo)血栓形成[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血中ET-1、vWF和TXA2較對(duì)照組降低，表明參蛭通心膠囊可改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集。

綜上所述，本研究表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參蛭通心膠囊后可明顯提高氣虛血瘀的穩(wěn)定型心絞痛治療效果，改善患者臨床癥狀。其機(jī)制可能與該藥物調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能和減少血小板聚集能力有關(guān)。