張潔 楊長(zhǎng)青

[摘要]補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活可引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種免疫系統(tǒng)疾病。目前補(bǔ)體抑制劑的研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)，然而從天然藥物中提取分離的抗補(bǔ)體成分，如多糖、黃酮、萜類等具有很大的開(kāi)發(fā)潛力，值得國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步探究。本文對(duì)具有補(bǔ)體系統(tǒng)抑制作用的中藥活性成分的研究概況進(jìn)行綜述，并分析天然活性成分抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的應(yīng)用前景，為今后進(jìn)一步研究補(bǔ)體抑制劑提供科研思路和方法。

[關(guān)鍵詞]中藥；活性成分；補(bǔ)體抑制劑；炎癥反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（a）-0023-04

[Abstract] The abnormal activation of the complement system can cause a variety of immune system diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. At present， the development of complement inhibitors faces enormous challenges. However， the extraction of isolated anti-complement components from natural medicines， such as polysaccharides， flavonoids and terpenoids， has great potential for development and it is worthy of further exploration by domestic and foreign scholars. In this paper， the research status of active constituents of traditional Chinese medicine with inhibition of complement system is reviewed， and the application prospect of natural active ingredients inhibiting complement system is analyzed， so as to provide scientific research ideas and methods for further research on complement inhibitors.

[Key words] Traditional Chinese Medicine； Active components； Complement inhibitor； Inflammatory response

補(bǔ)體系統(tǒng)是人體重要的免疫防御系統(tǒng)之一，補(bǔ)體的正常激活對(duì)免疫調(diào)控和維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)具有重要作用[1]。越來(lái)越多的研究結(jié)果表明多種自身免疫性疾病與補(bǔ)體的過(guò)度激活有關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）等。目前，補(bǔ)體抑制劑的研發(fā)主要針對(duì)蛋白酶的小分子抑制劑，如C1s酯酶抑制劑和補(bǔ)體因子D抑制劑，但臨床試驗(yàn)結(jié)果存有爭(zhēng)議，如羅氏公司的Lampalizumab。然而，于藍(lán)等[2]報(bào)道天然藥物中的多種成分具有抗補(bǔ)體活性，如多糖、黃酮、蒽醌以及甾類。因此，篩選出抑制補(bǔ)體過(guò)度活化的天然藥物成分越來(lái)越成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)。

1補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

補(bǔ)體是人和動(dòng)物血清及組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。其活化過(guò)程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)[3]，主要通過(guò)經(jīng)典途徑（classical pathway）、凝集素（mannan binding lectin，MBL）途徑（lectin pathway）和旁路途徑（alternative pathway）被激活。補(bǔ)體除了參與微生物的清除，還在突觸形成、免疫復(fù)合物清除、血管形成、造血干細(xì)胞生成、組織再生和脂質(zhì)代謝中起著重要作用[1]。但是補(bǔ)體的過(guò)度激活也會(huì)作用于機(jī)體自身從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)補(bǔ)體各組分的生物學(xué)功能，補(bǔ)體可以分為補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)控成分和補(bǔ)體受體。在補(bǔ)體的三條激活途徑中，經(jīng)典途徑的激活物是抗體（IgG或IgM）與相應(yīng)抗原結(jié)合后產(chǎn)生的免疫復(fù)合物。旁路途徑是直接由C3開(kāi)始的激活途徑，此途徑既不產(chǎn)生抗原—抗體復(fù)合物，也無(wú)需C1、C2和C4的參與，激活物是細(xì)菌細(xì)胞壁成分—肽聚糖、脂多糖以及多糖等物質(zhì)。凝集素途徑是由MBL與病原體結(jié)合啟動(dòng)激活，不需要依賴抗體，但是與旁路途徑不同的是，雖然不需要激活C1，但仍需要激活C2和C4。

補(bǔ)體的生物學(xué)功能主要有[4]以下幾個(gè)方面。①殺菌作用：補(bǔ)體能溶解紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板，殺傷某些革蘭陰性菌；②調(diào)理作用：補(bǔ)體的裂解產(chǎn)物C3b與細(xì)菌結(jié)合，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用；③免疫作用；④抗病毒作用：阻止病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附；⑤調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的作用。

2天然藥物中的抗補(bǔ)體活性成分

我國(guó)擁有豐富的中藥資源，多種天然藥物均具有抗補(bǔ)體活性，主要包括多糖、黃酮、甾體和萜類物質(zhì)[5]。利用已證實(shí)的實(shí)驗(yàn)方法，國(guó)內(nèi)外已完成部分天然化合物的抗補(bǔ)體活性篩選[6]。

2.1多糖

多糖在自然界分布極廣，是由多種單糖聚合而成的混合物。有些構(gòu)成動(dòng)植物細(xì)胞壁的主要成分（如纖維素），有些作為機(jī)體儲(chǔ)存能量的來(lái)源（如糖原和淀粉），有些參與生物體的多種生理活動(dòng)（如肝素，一種天然糖胺聚糖抗凝血?jiǎng)?929年Ecker和Gross發(fā)現(xiàn)肝素具有抗補(bǔ)體作用，其作用點(diǎn)在補(bǔ)體系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)上。但由于肝素口服不吸收，半衰期短，在體內(nèi)需要較高濃度才能起效，同時(shí)使人出現(xiàn)體凝血障礙，故臨床上較少使用其作為補(bǔ)體抑制劑[7]。目前，研究較多的多糖主要存在于藻類、菌類中，如人參多糖、大棗多糖、紅芪多糖（HPS1-D）和枸杞多糖。曾敏等[8]的研究結(jié)果表明，在云木香[Saussurea costus（Falc.） Lipech.]中分離純化所得的APS-2葡甘聚糖具有良好的抗補(bǔ)體活性，其作用靶點(diǎn)為C1q、C2、C3、C5和C9。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)產(chǎn)大棗（Jujube date）果實(shí)粗多糖在體外具有明顯的補(bǔ)體活性抑制作用[9]，當(dāng)濃度為60 μg/ml時(shí)其抑制率可達(dá)到73%，并且隨著濃度不斷增大抑制作用不斷增強(qiáng)。楊濤等[10]報(bào)道，從紅芪（Hedysarum polybotrys）中分離純化得到的HPS1-D，在經(jīng)典途徑中呈現(xiàn)較好的抗補(bǔ)體活性。另外，文獻(xiàn)報(bào)道從人參（Panax ginseng）中分離的Ginsenan S-IA和Ginsenan S-IIA[11]，五加科人參屬植物珠子參（Rhizoma panacis majoris）中的珠子參多糖[12]在經(jīng)典途徑中均具有良好的抗補(bǔ)體活性。

2.2黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛存在于自然界多種植物中，因具有多種藥理活性而被廣大研究者熟知。如銀杏葉總黃酮用于治療心血管疾病[13]，大豆異黃酮具有雌激素樣作用[14]。阮姝楠等[15]在廣藿香[Pogostemon cablin（Blanco）Benth.]的抗補(bǔ)體活性成分一文中提到，黃酮類化合物具有抗炎功能，分離鑒定得單體槲皮素-7，3′，4′-三甲醚并找到活性最強(qiáng)的作用靶點(diǎn)C1q、C2、C5和C9。何常明等[16]在苦參（Sophora flavescens）的乙酸乙酯部位提取到黃酮類化合物并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)補(bǔ)體的經(jīng)典途徑和旁路途徑均具有抑制作用。姚士等[17]在對(duì)藍(lán)萼香茶菜（Rabdosia japonica var.glaucocalyx）中的黃酮成分咖啡酸及其苷類、苯丙酸酯類成分分析后證實(shí)其具有補(bǔ)體抑制活性。也有相關(guān)研究者對(duì)魚(yú)腥草（Houttuynia cordata thunb.）[18]、半枝蓮（Portulaca grandiflora hook）[19]等清熱解毒藥物中的黃酮類成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其與補(bǔ)體抑制活性有密切關(guān)系。

2.3萜類化合物

萜類化合物是指由異戊二烯單位倍數(shù)的烴類及其衍生物，是一種天然存在的化合物，許多高等植物、真菌、微生物等均含有此類成分。禇純雋等[20]從烏飯樹(shù)葉中分離得到28種化合物，其中熊果酸的抗補(bǔ)體活性最強(qiáng)。周捷等[21]利用補(bǔ)體缺失血清，研究了杜仲（Eucommia ulmoides）對(duì)補(bǔ)體的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其抑制補(bǔ)體的作用靶點(diǎn)可能存在于C3、C4片段上。已有相關(guān)文獻(xiàn)表明，杜仲能有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床應(yīng)用的復(fù)方杜仲健骨顆粒是一種能夠安全有效治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的藥物[22]。

2.4甾體及其苷類化合物

甾體化合物是自然界廣泛存在的天然化合物，其基本碳架為具有一個(gè)“環(huán)戊烷并多氫菲”的母核和三個(gè)側(cè)鏈。甾體化合物具有多種生物活性和藥理活性，被廣泛應(yīng)用在疾病治療和生活應(yīng)用各個(gè)方面。Lee等[23]報(bào)道五味子（Schizandra chinensis）中的成分枸櫞固二烯醇（citrostadienol）能夠抑制補(bǔ)體活性。

2.5其他化合物

除了上述幾類化合物以外，還有許多其他天然化學(xué)成分也具有抗補(bǔ)體活性，如生物堿、多肽、酚酸等。Ling等[24]報(bào)道，麻黃（Ephedra sinica stapf）水提物中的堿沉淀物對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑均具有抑制作用。雷公藤（Tripterygium hook.f.）中的雷公藤內(nèi)酯醇經(jīng)測(cè)定對(duì)補(bǔ)體成分C1q、C3均有抑制作用[25]。金銀花（Lonicera japonica thunb.）抗補(bǔ)體活性酚酸類成分的研究中表明，山奈酚是金銀花中抗補(bǔ)體活性最強(qiáng)的酚酸類化合物[26]。侯靈莉等[27]的研究結(jié)果表明，香椿果內(nèi)含有多種多酚類成分具有顯著的抗補(bǔ)體活性。楊慶雄等[28]發(fā)現(xiàn)玫瑰花（Rosa rugosa）的乙酸乙酯萃取物具有較為顯著的抗補(bǔ)體活性。

3補(bǔ)體抑制劑的應(yīng)用前景

補(bǔ)體系統(tǒng)作為人體重要的免疫系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)，是固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要組成部分，由補(bǔ)體受體、可溶性蛋白、膜結(jié)合蛋白等30多種蛋白質(zhì)組成。對(duì)于防御外來(lái)微生物入侵、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)有重要作用。然而，補(bǔ)體的異常與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。目前已有許多疾病被證實(shí)與補(bǔ)體的過(guò)度激活具有密切的關(guān)系，如非典型性溶血尿毒綜合征（atypical haemolytic uraemic syndrome，aHUS）、SLE、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、遺傳性血管神經(jīng)性水腫（hereditary angioedema，HAE）、AMD、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌感染等[29-35]。因而補(bǔ)體功能異常也被當(dāng)作多種疾病發(fā)生的指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，各種原發(fā)性腎小球疾病與補(bǔ)體的異常激活有密切關(guān)系，如aHUS、C3腎小球腎炎、致密物沉積?。╠ense deposit disease，DDD）等[36]。在此類患者中檢測(cè)出多種血漿補(bǔ)體成分異常，這些因子的缺陷導(dǎo)致補(bǔ)體的抑制作用減弱，造成機(jī)體的調(diào)控紊亂，從而引起一系列臨床癥狀。其中C3是補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑和旁路途徑中的關(guān)鍵成分。喻小娟等[37]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體旁路途徑的過(guò)度活化是導(dǎo)致C3腎小球腎炎的主要致病因素。李敏等[38]的相關(guān)研究表明，補(bǔ)體旁路途徑的過(guò)度激活對(duì)人體凝血功能有顯著影響，造成血液的高凝狀態(tài)。這可能是導(dǎo)致炎癥情況下，機(jī)體凝血功能異常，血栓和多器官衰竭等疾病發(fā)生的重要原因。

目前，臨床上所使用的免疫抑制劑對(duì)于補(bǔ)體過(guò)度激活雖有一定的治療作用，但其不僅抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，對(duì)于人體其他免疫防御系統(tǒng)也有一定程度的損傷，長(zhǎng)期使用對(duì)患者機(jī)體的防御功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。一度前景無(wú)限的Lampalizumab在臨床三期被中斷無(wú)異于使補(bǔ)體抑制劑藥物研發(fā)市場(chǎng)再受打擊[39]。目前上市的補(bǔ)體藥物的抑制靶點(diǎn)主要集中于C1/MASP，主要適應(yīng)證為HAE和器官移植，使用較為局限。然而，獲得FDA批準(zhǔn)的C5抑制劑Soliris價(jià)格昂貴[40]，在天價(jià)藥行列中名列前茅。因此臨床中對(duì)治療補(bǔ)體過(guò)度活化的藥物仍有迫切需求，所以補(bǔ)體抑制劑的研究顯得格外重要，天然藥物無(wú)異于為補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病打開(kāi)了一扇新的大門。現(xiàn)階段，已有許多國(guó)內(nèi)外研究者發(fā)現(xiàn)天然藥物中的多種成分都能抑制補(bǔ)體的不同途徑。對(duì)于此類天然化合物的研究主要是美國(guó)和日本，而我國(guó)擁有得天獨(dú)厚的天然藥物資源，對(duì)于補(bǔ)體抑制劑有很大優(yōu)勢(shì)，可望開(kāi)發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然抗補(bǔ)體藥物。但是，由于中藥活性成分復(fù)雜，分離純化和藥理作用機(jī)制研究還存在巨大挑戰(zhàn)，尚有許多問(wèn)題需要解決完善，如毒副作用、作用靶點(diǎn)、藥理機(jī)制等，仍需廣大研究者進(jìn)一步探究。

由于目前對(duì)于自身免疫性疾病的治療尚未完全解決，從天然藥物中篩選出具有抗補(bǔ)體活性的成分具有廣闊的應(yīng)用前景，因此中藥活性成分越來(lái)越受到患者和醫(yī)生的關(guān)注。近年來(lái)也有越來(lái)越多的補(bǔ)體抑制劑被開(kāi)發(fā)，諸多臨床試驗(yàn)也為疾病治療提供了大量依據(jù)。相信天然藥物成分對(duì)于補(bǔ)體抑制劑的研究一定會(huì)給補(bǔ)體相關(guān)疾病的治療提供新的方案。

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（收稿日期：2018-11-06 本文編輯：任秀蘭）