李穎怡，汪余勤

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病，早期癥狀多不典型，自身抗體AMA陰性時易造成漏診和誤診，如不及時治療將發(fā)展為膽汁性肝硬化。本文就近期確診的1例AMA陰性的男性PBC患者進行報道并復習相關文獻。

病例患者，男，40歲，因“反復右上腹不適伴皮膚瘙癢半年余，加重2周”于2018年2月22日入院?；颊呒韧兄靖问?0余年，父親有膽管癌史，入院前2年體檢時即發(fā)現(xiàn)肝功能異常。入院前半年余出現(xiàn)右上腹不適，查肝功能：UBA 2.9 μmol/L，ALT 65 U/L，AST 48 U/L，ALP 166 U/L，γ-GT 248.0 U/L，TBIL 17.4 μmol/L，DBIL 5.2 μmol/L；腹部超聲：脂肪肝；MRCP：肝臟信號不均；予茴三硫治療時因皮膚瘙癢自行停藥。隨后數(shù)次就診并先后服用茴三硫、泌特、雙環(huán)醇、強肝膠囊等藥物治療，但右上腹不適、皮膚瘙癢均無明顯改善，肝功能持續(xù)異常。入院前2周上述癥狀加重，伴乏力、尿色黃，常有大便不成形，遂入住我院。查體：身高170.8 cm，體質(zhì)量88.3 kg，BMI 30.3 kg/m2，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹，未見肝掌、蜘蛛痣，腹平軟無壓痛、肝脾未觸及，肝區(qū)無叩痛，Murphy征陰性。輔助檢查：肝功能：UBA 23.9 μmol/L，ALT 140 U/L，AST 70 U/L，ALP 180 U/L，γ-GT 339.0 U/L，TBIL 16.5 μmol/L，DBIL 5.9 μmol/L；血脂： TG 2.5 mmol/L，LDL-C 3.81 mmol/L， 余正常；甲狀腺功能：TT4 169.10 nmol/L，rT3 1.0 ng/ml，TSH 0.38 μIU/ml，余正常；血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+隱血試驗、凝血功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)(-)；HAV-IgM、三對半、HBV DNA、HCV RNA、HEV、CMV、EBV、風疹病毒、HIV、梅毒TP-Ab(-)；腫瘤指標(-)；ANCA(-)；ASMA、AMA(-)；自身免疫性肝病指標：AMA-M2、LKM、LC-1、SLA/LP(-)；免疫球蛋白及補體：IgM 2.73 g/L，余正常；ANA1：5120(+)、著絲點型(見圖1)，CENP B(+)，其余dsDNA、抗SM、抗SSA等(-)；腹部超聲：脂肪肝；Fibroscan：CAP 231 dB/m，E 4.9 kPa；上腹部增強CT：肝實質(zhì)強化欠均勻；膽囊積液、胰尾小囊腫可能，右上腹皮下脂肪層微小結(jié)節(jié)；MRCP：肝內(nèi)信號異常，與2017年7月10日大致相仿，膽囊炎，胰尾小囊腫可能；入院后行保肝治療肝功能無明顯改善，行肝穿刺病理：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，可見點灶狀壞死，未見纖維化，局灶肝竇內(nèi)較多淋巴細胞、組織細胞浸潤，匯管區(qū)小膽管缺失，灶性淋巴細胞、組織細胞聚集(見圖2)。匯管區(qū)周圍輕度纖維化。肝穿刺見肝內(nèi)小葉間膽管缺乏，提示PBC可能。故診斷為PBC，予熊去氧膽酸(250 mg tid)及雙環(huán)醇、泌特治療，服藥2周后復查肝功能基本正常(UBA 4.8 μmol/L，ALT 29 U/L，AST 26 U/L，ALP 132 U/L，γ-GT 163.0 U/L，TBIL 17.8 μmol/L，DBIL 6.0 μmol/L)、IgM水平下降。

圖1 患者的特異性ANA核型—核點型；圖2 CT圖Fig 1 The patient’s PBC-specific ANA—nuclear dot；Fig 2 CT images

討論PBC是一種以膽汁淤積為特點的慢性自身免疫性肝病，多數(shù)起病于40～60歲，男女之比為1∶9。早期多無癥狀，或表現(xiàn)為乏力、瘙癢、右上腹不適、黃疸，由于肝內(nèi)膽汁淤積、分泌和排泄到腸道的膽汁減少，可以合并骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏、高脂血癥、脂肪瀉等，也常合并其他自身免疫性疾病(AIH、干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺炎、類風濕性關節(jié)炎等)。PBC目前病因不明，可能與遺傳免疫有關。該病最突出的生化異常為ALP和GGT升高，通常升高2～6倍，可伴有ALT、AST、膽紅素、膽汁酸及血膽固醇、甘油三酯等升高。90%～95%患者AMA陽性，AMA識別線粒體中的丙酮酸脫氫酶復合體E2成分，可早于臨床癥狀和生化異常前幾年出現(xiàn)，其中AMA-M2特異性最高，可伴ANA、SMA、抗著絲點抗體、類風濕因子、抗甲狀腺抗體等其他自身免疫指標異常，通常有血清免疫球蛋白升高，以IgM升高為主。PBC的主要病理學特征是慢性非化膿性破壞性膽管炎，導致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化。根據(jù)2016年我國《原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷和治療共識》[1]，PBC的診斷標準如下：(1)反映膽汁淤積的生化指標如ALP升高；(2)血清AMA或AMA-M2陽性；(3)肝臟組織病理學符合PBC，符合上述三個標準中的兩項即可診斷PBC。

PBC患者血清AMA陰性時，被稱為“AMA陰性的PBC”或“自身免疫性膽管炎”，小部分可出現(xiàn)AMA轉(zhuǎn)化[2]，臨床上需與AIH、PBC-AIH重疊綜合征鑒別[3]。聯(lián)合多種檢測方法排除AMA假陰性結(jié)果后方可考慮為“AMA陰性的PBC”[4]。這類患者與AMA陽性者相比，具有IgM水平較低、ANA陽性率較高的特點，但在臨床特征、生化改變、肝臟病理及預后等方面并無明顯差異[2，5]。約50%的PBC患者可出現(xiàn)ANA陽性，其中特異性ANA(核點型、核周型)可作為重要的診斷標志。核點型ANA提示抗sp-100反應，抗sp-100抗體是一種核蛋白，點狀分布于細胞核內(nèi)，特異性達97%，陽性率約30%；核周型ANA提示抗gp-210反應，抗gp-210抗體是一種抗核包膜抗體，特異性達99%，陽性率8%～30%，且與更嚴重的膽汁淤積和較差的預后相關，具有重要的判斷價值[4，6-7]。EASL-PBC指南[8]推薦患者有膽汁淤積的同時，特異性ANA(核點型或核周型)陽性或抗sp-100和抗gp-210陽性時可以診斷AMA陰性PBC。因此，疑診PBC的AMA陰性患者可進一步檢測抗sp-100抗體和抗gp-210抗體以進一步明確診斷。目前，新發(fā)現(xiàn)的自身抗體抗KLHL-12和抗HK1具有高度特異性和更高的敏感性，有望在未來作為PBC診斷的輔助指標之一[4]。

早期多無臨床癥狀，出現(xiàn)癥狀往往已至病程晚期，預后不佳。據(jù)既往調(diào)查，我國PBC的首診誤診率高達70%，從相對特異性的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)至確診的時間平均2年以上[9]。2012年我國汪余勤教授等[9]對國內(nèi)報道的246例延誤診斷的PBC患者進行了回顧性分析，其中12.6%為男性，年齡最小的僅16歲，4.1%的AMA和AMA-M2均為陰性，可見男性、年幼、AMA陰性均不是排除PBC的理由。本例患者有乏力、瘙癢、肝區(qū)不適，肝功能異常呈膽汁淤積型，AMA、AMA-M2陰性，但ANA高滴度陽性且為著絲點型(即核點型)，IgM輕度升高，符合AMA陰性的PBC特點，肝穿見肝內(nèi)小膽管消失，確診PBC后予熊去氧膽酸治療應答良好。

AMA陰性的不明原因慢性膽汁淤積性肝病患者，乏力、瘙癢、IgM輕度升高提示存在PBC可能，ANA核點型和核周型、抗sp-100和抗gp-210陽性可明確AMA陰性的PBC診斷。對可疑病例應及時行肝穿刺活檢以確診，避免漏診、誤診，早期治療可顯著改善患者預后。