劉持翔（通信作者），劉冬冬 ，黃常健

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院輸血科 （廣東廣州 510515）；2 廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）輸血科 （廣東廣州 510120）；3 廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）二沙島分院檢驗(yàn)科 （廣東廣州 510120）；4 佛岡縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心檢驗(yàn)科 （廣東清遠(yuǎn) 511600）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥，包括反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎和炎癥腸病性關(guān)節(jié)炎，主要累及中軸骨并引起骨盆結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，組織病理學(xué)表現(xiàn)為肌腱炎、骨軟骨炎及異常骨質(zhì)增生，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量[1-3]。我國AS發(fā)病率約0.3%。AS發(fā)病可能與遺傳、免疫、微生物和環(huán)境等多種因素有關(guān)[4-8]。AS的易感性主要?dú)w因于遺傳因素，其中主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類分子與AS關(guān)系最為密切[9]。根據(jù)雙胞胎再現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分析，AS遺傳度為90%～97%[10-12]。英國科學(xué)家Brewerton等[13]1973年首次報(bào)道了人類白細(xì)胞抗原B27（human leucocyte antigen B27，HLAB27）與AS的相關(guān)性。盡管只有1%～5%的HLA-B*27基因攜帶者最終發(fā)展為AS，但90%～95%的AS患者HLA-B27為陽性，且AS患者HLA-B27表達(dá)水平高于HLA-B*27健康攜帶者[12,14-15]。由于AS發(fā)病隱匿，早期表現(xiàn)不典型，到出現(xiàn)影像學(xué)檢查所見的炎癥變化時(shí)，可能已經(jīng)錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。故對(duì)AS進(jìn)行早期診斷具有重大的意義。在全世界范圍內(nèi)，AS的分布因種族和地區(qū)而有所不同[16-17]。根據(jù)與AS發(fā)病的關(guān)系，HLA-B*27亞型可分為“致病”亞型、“保護(hù)”亞型和不確定亞型。因此，不同的HLA-B*27亞型意味著不同的臨床決策和結(jié)局。然而，HLA-B*27亞型至今未被納入AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)對(duì)近年來我國AS與HLA-B*27基因亞型的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HLA-B*27基因多態(tài)性

HLA-B27抗原具有高度的遺傳多態(tài)性，擁有至少105個(gè)亞型[18]，其中B*2705亞型被認(rèn)為是其他亞型的“祖先”，各亞型之間的差別主要表現(xiàn)在第2和第3外顯子的個(gè)別堿基序列[19]。目前利用序列特異性聚合酶鏈 反 應(yīng)（polymerase chain reaction with sequence specific primers，PCR-SSP）技術(shù)能夠?qū)Υ蠖鄶?shù)HLA-B*27基因的常見亞型進(jìn)行高分辨檢測(cè)[20]。國內(nèi)外檢測(cè)數(shù)據(jù)初步表明，B*2704、B*2705、B*2702、B*2707、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715和B*2719亞型等與AS 正相關(guān)，為“致病”亞型；B*2706和B*2709亞型與AS負(fù)相關(guān)，為“保護(hù)”亞型；B*2703亞型則存在一定的爭(zhēng)議[5,21-22]。除HLA-B*27之外，B*14、B*38、B*39、B*40、B*52、B*1302、B*4001、B*4002、B*4701、B*5101等為“風(fēng)險(xiǎn)性等位基因”，對(duì)AS也有很大貢獻(xiàn)；而B*0702和B*5701等則為“保護(hù)性等位基因”[9,23]。HLA-B*2705亞型被認(rèn)為是其他亞型的“祖先”，且該亞型進(jìn)一步分為HLA-B*27052、HLA-B*27053和HLA-B*27054[19]。有趣的是，我國北方人群中極少數(shù)AS患者為B*2704/ B*2706雜合子[24]。

2 中國不同地區(qū)AS患者HLA-B*27基因亞型的關(guān)系

如表1所示，我國多個(gè)地區(qū)研究數(shù)據(jù)表明不同地區(qū)AS患者HLA-B*27基因亞型分布存在差異[7]。新疆地區(qū)維吾爾族AS患者HLA-B*2705亞型頻率明顯高于本地漢族人群，并高于除山東地區(qū)外的其他地區(qū)漢族AS患者人群；同時(shí)，新疆地區(qū)維吾爾族AS患者HLA-B*2704亞型頻率明顯低于本地區(qū)漢族和其他地區(qū)。表1數(shù)據(jù)表明，我國AS患者HLA-B*27基因亞型呈規(guī)律性分布：從地理空間上看，HLA-B*2704亞型由北向南呈遞增趨勢(shì)，而HLA-B*2705亞型則呈遞減趨勢(shì)。同時(shí)，可以看出中國不同地區(qū)AS患者HLA-B*27基因均以B*2704和 B*2705兩種亞型為主。中國AS患者人群與陽性對(duì)照組（健康體檢HLA-B*27基因攜帶者）HLA-B*27基因亞型分布差異無明顯差異，亦提示HLA-B*27基因亞型并非AS的直接病因[25-26]。B*2704和 B*2705兩種亞型與中國人群AS的關(guān)聯(lián)程度比較，B*2704亞型較B*2705強(qiáng)[27-28]。我國臺(tái)灣地區(qū)的研究也同時(shí)表明，AS與B*2704亞型的相關(guān)性也比其他亞型更強(qiáng)[29]?？梢?，B*2704亞型是與我國AS相關(guān)聯(lián)的“優(yōu)勢(shì)亞型”。有關(guān)少數(shù)民族及其所在地區(qū)AS患者HLA-B*27基因亞型分布的報(bào)道較為少見。

表1 中國不同地區(qū)AS患者HLA-B*27基因常見亞型分布情況[例（%）]

3 小結(jié)與展望

在世界范圍內(nèi)，HLA-B*27基因攜帶率較高的地區(qū)，AS發(fā)病率也較高。HLA-B*27基因亞型在不同地區(qū)、民族和人種之間的分布差異可能與人口遷徙有關(guān)[34]。然而，西非地區(qū)HLA-B*27基因攜帶率與歐洲人群相當(dāng)，但罕見AS，提示AS的發(fā)病可能與環(huán)境有關(guān)。通過對(duì)我國近年的研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)我國AS患者HLA-B*27亞型以B*2704和B*2705為主。以上提示我國不同地區(qū)的AS發(fā)病機(jī)制可能具有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但地區(qū)間亞型構(gòu)成比的顯著差別提示風(fēng)險(xiǎn)變異（即亞型）具有一定的地域或民族特異性。這些變異性可能來自人群本身、自然選擇的結(jié)果、遺傳漂變、隨機(jī)突變，也不能完全排除由于檢測(cè)方法學(xué)的局限性導(dǎo)致的假象[37]。

根據(jù)1984年修訂的“紐約標(biāo)準(zhǔn)”[38]，診斷AS主要依賴臨床癥狀和影像學(xué)檢查結(jié)果。成年AS患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果相對(duì)典型，臨床上不難診斷。對(duì)于部分有慢性背痛癥狀的青少年患者，尤其是缺乏足夠的影像學(xué)證據(jù)時(shí)，臨床上難以診斷。而1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)未將HLA-B*27基因納入診斷指標(biāo)。AS致殘率較高，因此早期診斷和早期干預(yù)非常重要。研究表明HLA-B*2702、HLA-B*2705、HLA-B*1302、HLA-B*4001～02、HLA-B*4701和 HLA-B*5101等亞型增加AS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而HLA-B*0702和HLA-B*5701亞型降低AS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[39]。故對(duì)HLA-B*27基因或其B27抗原的檢測(cè)，能夠?yàn)榕R床提供極為重要的信息。然而由于HLA-B*27基因多態(tài)性復(fù)雜，對(duì)臨床上疑似AS的患者，僅采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)HLA-B27抗原或進(jìn)行HLA-B*27基因低分辨檢測(cè)難以滿足臨床診斷的需要，甚至可能誤導(dǎo)臨床決策。對(duì)臨床癥狀不典型的成年患者和可疑青少年AS患者進(jìn)行HLA-B*27基因亞型檢測(cè)，特別是針對(duì)B*2704、B*2705、B*2706、B*2709等亞型進(jìn)行檢測(cè)，顯得尤其重要。進(jìn)行HLA-B*27基因亞型檢測(cè)并結(jié)合臨床綜合診治AS，對(duì)不同地區(qū)、不同民族具有不同的臨床指導(dǎo)意義。2009年國際評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎工作組（Asessment in Ankylosing Spondylitis International Society，ASAS）將HLA-B27陽性作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但未區(qū)分亞型[40-41]。分析原因可能為，各中心納入病例數(shù)量有限，隨機(jī)對(duì)照質(zhì)量不高，缺乏多中心、大樣本量、隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。我們認(rèn)為通過全基因組關(guān)聯(lián)（genome-wide association，GWA）分析方法，了解全國不同地區(qū)、不同民族AS患者HLA-B*27基因亞型組成或建立國家疾病基因數(shù)據(jù)庫或能夠?yàn)殛U明HLA-B*27基因亞型在AS發(fā)病過程中的作用提供更多信息[42]。隨著生物信息學(xué)和生物技術(shù)的進(jìn)步， AS將作為一種疾病模型為探索其他遺傳性疾病和自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制提供思路。