王志勇　李應(yīng)　徐升　李國(guó)偉　宦榮蓮　成芳　朱賢麗　楊明英　鄧光貴

[摘要] 目的 了解楚雄地區(qū)丙型肝炎病毒基因型分布的地域特點(diǎn)。 方法 統(tǒng)計(jì)楚雄州醫(yī)院2013年12月～2016年2月診治的146例HCV-RNA陽(yáng)性患者丙型肝炎基因分型相關(guān)資料。從PUBMED、CNKI查閱周邊地區(qū)丙肝基因型資料作為對(duì)比。 結(jié)果 楚雄地區(qū)丙肝基因型：1型32例（21.92%），2型4例（2.74%），3型99例（67.81%），6型11例（7.53%），無(wú)4、5型。亞型：1a型1例（0.68%），1b型31例（21.23%），2a型4例（2.74%），3a型20例（13.70%），3b型78例（53.42%），3i型1例（0.68%），6a型1例（0.68%），6u型1例（0.68%），6v型2例（1.37%），6n型7例（4.79%）。結(jié)論 楚雄地區(qū)的丙型肝炎基因型特點(diǎn)：基因型以3型及1型為主。亞型：以3b為主，其次為1b、3a。少見基因型3i、6a、6n、6u、6v也有分布。無(wú)4、5型。其分布與鄰國(guó)、鄰省不同，與云南省內(nèi)3b為主的大趨勢(shì)一致，但與各地州市也有區(qū)別。其分布特點(diǎn)與各自的傳播路線、范圍、入體途徑、強(qiáng)度相關(guān);不可避免受全球流行的大背景所影響。隨著交通條件改善，楚雄在毒品運(yùn)輸中的地位由集散地或節(jié)點(diǎn)下降為過(guò)境通道，性傳播漸取代毒品傳播成為HCV傳播的主要途徑，并以此橋接普通人群，也因此形成其獨(dú)特的基因分布。

[關(guān)鍵詞] 丙型肝炎病毒;基因型;云南;楚雄

[中圖分類號(hào)] R512.63? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）11-0005-07

Characteristics of genotype distribution of hepatitis C in Chuxiong， Yunnan

WANG Zhiyong1? ?LI Ying1? ?XU Sheng2? ?LI Guowei1? ?HUAN Ronglian1? ?CHENG Fang1? ?ZHU Xianli1? ?YANG Mingying1? ?DENG Guanggui1

1.Department of Infectious Diseases， People's Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong? ?675000， China; 2.Department of Emergency， People's Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong? ?675000， China

[Abstract] Objective To understand the geographical characteristics of the distribution of hepatitis C virus genotypes in Chuxiong. Methods The data of hepatitis C genotypes in 146 HCV-RNA positive patients diagnosed and treated in Chuxiong Prefecture Hospital from December 2013 to February 2016 were collected. The hepatitis C genotype data of the surrounding areas were reviewed from PUBMED and CNKI for comparison. Results Hepatitis C genotypes in Chuxiong area： 32 cases（21.92%） of type 1， 4 cases（2.74%） of type 2， 99 cases（67.81%） of type 3， 11 cases（7.53%） of type 6， no type 4 and 5. Subtypes： type 1a in 1 case （0.68%）， type 1b in 31 cases（21.23%）， type 2a in 4 cases（2.74%）， type 3a in 20 cases（13.70%）， type 3b in 78 cases（53.42%）， type 3i 1 case（0.68%）， type 6a in 1 case（0.68%）， type 6u in 1 case（0.68%）， type 6v in 2 cases（1.37%）， and type 6n in 7 cases（4.79%）. Conclusion Hepatitis C genotype characteristics in Chuxiong area： genotypes are mainly type 3 and type 1. Subtypes： 3b is the main subtype， followed by 1b and 3a. Uncommon genotypes 3i， 6a， 6n， 6u， and 6v are also seen. No type 4 or 5 is observed. Its distribution is different from that of neighboring countries and neighboring provinces， and it is consistent with the general trend of 3b in Yunnan Province， but it is also different from the local cities. Its distribution characteristics are related to their respective routes， scope， entry pathways， and intensity; they are inevitably affected by the global background. With the improvement of traffic conditions， Chuxiong's position in drug transportation has been reduced from a distribution center or node to a transit channel. Sexual transmission has gradually replaced drug transmission as the main route of HCV transmission， and bridges the general population， thus forming its unique genetic distribution.

[Key words] Hepatitis C virus; Genotype; Yunnan; Chuxiong

丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）所致，HCV常隱匿并慢性感染，易致肝硬化、肝癌。HCV屬黃病毒科單股正鏈RNA病毒，由于病毒復(fù)制所需RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）缺乏校對(duì)功能，HCV復(fù)制過(guò)程中錯(cuò)配率極高，平均每個(gè)位點(diǎn)核苷酸錯(cuò)配率為10-5/年。由于HCV高突變率和病毒高周轉(zhuǎn)率而具有較高的遺傳多樣性。根據(jù)Simmonds分型系統(tǒng)，分為7種基因型及至少67種亞型[1]。根據(jù)2005年達(dá)成的HCV基因型命名規(guī)則共識(shí)，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型。HCV基因組的核苷酸序列變異>30%時(shí)定為基因型，>20%定為基因亞型，>10%定為分離株，同源性≥95%的HCV變異株稱為HCV準(zhǔn)種[2]。丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案（PR）是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）[3]。而不同基因型對(duì)PR方案的效果各異。雖然小分子靶向抗病毒藥（DAA）的出現(xiàn)大幅提高了丙肝持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR），SVR率達(dá)95%，但還沒有達(dá)到100%，肝硬化等特殊人群不達(dá)95%[4]。另外高昂的治療費(fèi)用、藥物可及性、患者體質(zhì)差異成為影響使用的最重要因素。況且DAA藥物副反應(yīng)及相關(guān)禁忌有賴時(shí)間檢驗(yàn)。部分患者可能還得依賴PR方案。為此本文進(jìn)行楚雄丙肝基因型分布特點(diǎn)的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取楚雄州醫(yī)院2013年12月～2016年2月診治的HCV-RNA陽(yáng)性患者189例作為調(diào)查對(duì)象。其中自愿參與調(diào)查患者146例，其中男106例，女40例，年齡23～64歲，平均（42.3±7.0）歲。采用面對(duì)面問(wèn)卷或電話問(wèn)卷形式調(diào)查。從PUBMED、CNKI查閱周邊地區(qū)丙肝基因型資料作為對(duì)比。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[3]①丙型肝炎病毒感染者：無(wú)臨床表現(xiàn)，肝功能正常、抗HCV陽(yáng)性、HCV-RNA陽(yáng)性（≥103 IU/mL）;②丙型肝炎患者：有臨床癥狀、和（或）肝功能異常、和（或）影像學(xué)提示肝臟損傷、抗HCV陽(yáng)性、HCV-RNA陽(yáng)性（≥103 IU/mL）;③肝硬化：抗HCV陽(yáng)性、HCV-RNA陽(yáng)性（≥103 IU/mL），CT或超聲提示肝硬化影像表現(xiàn)。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);②楚雄原籍或長(zhǎng)期（≥3年）居住地為楚雄州地區(qū)的;③自愿參與基因分型的檢測(cè)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并其他肝炎病毒感染、藥物中毒、自身免疫性疾病、酒精中毒、遺傳所致肝炎及肝硬化。

1.5 檢測(cè)方法、儀器、試劑

1.5.1 抗-HCV檢測(cè)? 用時(shí)間分辨熒光免疫法，使用華美試劑盒。

1.5.2 HCV-RNA定量檢測(cè)? 用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法。使用美國(guó)ABI 7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀。試劑盒由湖南圣湘供給。

1.5.3 丙肝基因型檢測(cè)? 送標(biāo)本至武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，檢測(cè)方法：RT-nested PCR測(cè)序法。丙肝分型儀器：金麥格核酸提取儀，杭州博日Life Pro PCR擴(kuò)增儀，北京鼎國(guó)昌盛DG-600C電泳儀，BioRad ChemiDoc XRS+凝膠成像系統(tǒng)，ABI3500xL基因分析儀。丙肝分型試劑：金麥格病毒DNA/RNA共提取試劑盒，美國(guó)Promega Go Taq Green Mix，大連TAKARA RNA酶抑制劑，大連TAKARA隨機(jī)引物，大連TAKARA dNTP Mixture，大連TAKARA Premix PrimeSTAR HS，大連TAKARA Loading Buffer，西班牙Biowest瓊脂糖，北京鼎國(guó)昌盛Gold View核酸染色劑。

1.5.4 肝功能檢測(cè)? 用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）;試劑盒：北京九強(qiáng);儀器：西門子全自動(dòng)生化分析儀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：基因型、基因亞型、臨床類型、傳播途徑、合并HIV數(shù)量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、HCV-RNA載量、性別、年齡、民族。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)分布的以M（Q25，Q75）表示;非正態(tài)分布和（或）方差不齊的采用秩和檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05表示比較有顯著性差異。統(tǒng)計(jì)圖的標(biāo)注順序?yàn)椋赫{(diào)查地域-資料收集時(shí)間-調(diào)查人群-樣本量-文獻(xiàn)標(biāo)注。與周邊國(guó)家或地區(qū)的比較：截取文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，按云南楚雄的基因分布指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，與之相同的部分直接對(duì)比，不同的部分作適當(dāng)歸類列為一個(gè)指標(biāo)，或列為其他。部分亞型構(gòu)成比較多的，采取基因型與基因亞型混排的方式列圖比較。

2結(jié)果

2.1 丙肝基因型與亞型分布

基因型：1型32例（21.92%），2型4例（2.74%），3型99例（67.81%），6型11例（7.53%），無(wú)4、5型。亞型：1a型1例（0.68%）;1b型31例（21.23%）。2a型4例（2.74%）。3a型20例（13.70%），3b型78例（53.42%），3i型1例（0.68%）。6a型1例（0.68%），6n型7例（4.79%），6u型1例（0.68%），6v型2例（1.37%）。四種基因型之間比較有顯著差異（χ2=205.772，P<0.01），以3型最多，1型次之，2型最少。亞型比較，以3b型最多，其次是1b、3a型。少見的6a、6u、6v、6n、1a也有分布。無(wú)論是吸毒、性傳播、HIV或非HIV、總體，楚雄均以3型（3b>3a）為主。HIV或非HIV、總體均以1b為次級(jí)基因型;吸毒者6n位居次級(jí)基因型地位。輸血者以1b為主要基因型，3型（3b>3a）次之。見表1。

2.2丙型肝炎的地域分布

以楚雄市最多，共81例（55.48%），其次是姚安縣16例（10.96%）、祿豐縣13例（8.90%）、元謀縣13例（8.90%）、大姚縣6例（4.11%）、雙柏縣6例（4.11%）、牟定縣4例（2.74%）;較少的是永仁縣2例（1.37%）、南華縣2例（1.37%）、武定縣1例（0.68%）、長(zhǎng)期居楚雄的外地人2例（1.37%）。

2.3 丙肝基因型性別分布

性別：丙型肝炎男多于女，男女比例：106∶40?；蛐停?型、3型、6型，男性多于女性。2型：男女比例3∶1。3型：男女比例77：22。6型：男女比例11∶0。1型：男女比例15：17?；騺喰停?a型僅1例，為男性。1b型，女性多于男性，男女比例14∶17。3a型：男女比例15∶5。3b型，男性比例較高，為61∶17。3i型：僅1例，為男性。6型，全為男性。

2.4 丙肝基因型傳播途徑分布

傳播途徑：以性傳播最多，占40.41%（59/146），主要是3b;其次是靜脈吸毒，占36.30%（53/146），主要是3b;再次是輸血，占16.44%（24/146），主要是1b;傳播途徑不詳占6.85%（10/146）。合并HIV感染占21.23%（31/146），主要是3b。輸血傳播途徑無(wú)6型、1a型、2a型、3i型。吸毒傳播途徑無(wú)1a型。性傳播途徑無(wú)3i型、6a型、6u型、6v型。

（1）1型32例：輸血史19例，靜脈吸毒5例，性傳播6例。僅有的1例1a型，為性傳播。1b型31例：輸血史19例，靜脈吸毒5例，性傳播5例，不詳2例。（2）2型4例：均為2a型。其中輸血0例，靜脈吸毒1例，性傳播3例。（3）3型99例：輸血史5例，靜脈吸毒36例，性傳播49例。其中3a型20例：輸血史2例，靜脈吸毒5例，性傳播10例，不詳3例。3b型78例：輸血史3例，靜脈吸毒31例，性傳播39例，不詳5例。僅有的1例3i型，為靜脈吸毒。（4）6型11例：靜脈吸毒史10例（6a型1例、6u型1例、6v型2例、6n型6例），性傳播1例（6n）。無(wú)輸血傳播。

2.5 丙肝基因型及臨床指標(biāo)

各基因型的肝功能指標(biāo)秩和檢驗(yàn)比較（以P<0.05為差異顯著）：ALT有顯著性差異，3型>1型>6型>2型。AST、HCV-RNA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.6 丙肝基因型年齡分布

年齡：最小22歲，最大65歲，以30～55歲最多，>55歲最少。22～55歲占89.73%（131/146）。各年齡組皆以3型為主，以性傳播為主。<30歲：無(wú)2型、6u型、6v型;輸血傳播最少（僅2例）。30～55歲：無(wú)1a型、3i型、6a型;輸血、吸毒、性傳播都是最多的。>55歲：無(wú)6型、1a型、3i型;吸毒人數(shù)最少（僅1例）。

2.7 丙肝基因型民族分布

少數(shù)民族8例：其中彝族4例（1b型2例、3b型1例、6v型1例），其中2例合并HIV感染;傣族1例（3a型）;回族3例（3b型2例、6u型1例），其中1例合并HIV感染;其余全為漢族。漢族138例：基因型：1型30例，2型4例，3型95例，6型9例。基因亞型：1a型1例，1b型29例，2a型4例，3a型19例，3b型75例，3i型1例，6a型1例，6n型7例，6v型1例。

2.8 合并HIV感染的HCV

合并HIV者31例，其中吸毒（23例）為主要傳播方式，性傳播其次（6例），輸血傳播最少（僅1例），不詳1例。其中3b型居多（15例占48.4%），3a型（5例占16.1%）、1b型（5例占16.1%）次之，6型較少（6n型3例占9.7%，6u型1例占3.2%）。無(wú)1a、6a、6v型;>55歲者合并HIV最少（僅1例）。

2.9 丙肝基因型臨床類型分布

臨床類型：以慢性肝炎患者最多，占56.85%（83/146）;慢性感染者次之，占30.14%（44/146）;再次是肝硬化，占13.01%（19/146）;但各型均以3型1型居多;亞型以3b、1b、3a居多。隨年齡增長(zhǎng)，肝炎及肝硬化機(jī)率增加。合并HIV感染者以肝炎患者居多。

2.10云南省內(nèi)丙肝文獻(xiàn)資料

目前云南省內(nèi)有HCV基因型文獻(xiàn)地區(qū)為昆明市、紅河州、大理州、德宏州、文山州、臨滄市、曲靖市。昆明市的文獻(xiàn)量最多，隨時(shí)間推移，1b型漸減少，6型（6n>6a）漸增加，但3型（3b>3a）為主的狀態(tài)無(wú)改變。昆明市[5]前6位基因型為3b（34.14%）、3a（34.14%）、6n（14.63%）、1b（9.75%）、6a（4.87%）、6u（2.43%）。紅河州[5]前5位的基因型為3b（38.59%）、1b（24.56%）、3a（19.29%）、6a（8.77%）、6n（8.77%）。大理州[6]前6位基因型為3b（28.89%）、6n（23.65%）、3a（17.78%）、1b（10%）、6u（8.89%）、6a（3.33%）。德宏州[5]前6位基因型：3b（41.53%）、6n（23.07%）、1a（21.53%）、6u（7.69%）、3a（4.61%）、6a（1.53%）。曲靖市[7]前3位基因型：3b（44.44%）、1b（44.44%）、3a（11.11%）。文山州[5]HIV前5位基因型：3a（42.22%）、3b（31.11%）、6a（15.55%）、1b（6.66%）、6n（4.44%）。臨滄市[5]前5位基因型：3b（52.27%）、3a（15.9%）、1a（13.63%）、1b（11.36%）、6n（6.81%）。云南[5]前7位基因型：3b（37.88%）、3a（21.84%）、6n（13.99%）、1b（10.58%）、1a（8.19%）、6a（5.11%）、6u（2.38%）。省內(nèi)州市HCV基因型均以3型居多，亞型均以3b為多。1a僅限臨滄、德宏、大理、昆明可見;1b以曲靖最多;2型僅見于昆明，且以2a為主;3a以文山、昆明居多;6a以紅河、文山居多。6u僅見于德宏、大理、昆明;6n見于紅河、文山、臨滄、德宏、大理、昆明，以德宏、大理居多。見封三圖1。

2.11云南周邊省丙肝文獻(xiàn)資料

重慶[8]：3b（28.5%）、1b（27.8%）、3a（15.4%）、6a（14.5%）、2a（4.9%）、6b（4.7%）、1a（3.5%）。貴州[9]：1b（35.4%）、3b（23.2%）、6a（21.3%）、3a（15.2%）、1a（1.8%）、2a（1.2%）;四川[1]：1b（66.42%）、1*（尚未命名的1型中的亞型）（8.01%）、3b（6.57%）、2a（4.54%）、3a（4.29%）、6a（3.41%）;廣西[10]：1b（45.95%）、6a（15.32%）、3b（13.06%）、1a（12.16%）、3a（6.76%）、2a（4.95%）;廣東[11]： 1b（58.17%）、6a（26.14%）、3a（7.84%）、2a（4.58%）、3b（3.27%）。海南[6]：1b（60.5%）、2a（27.2%）、3a（7.4%）、6a（3.7%）、3b（1.2%）。香港[6]：1b（57.1%）、6a（30.4%）、3a（3.5%）、2a（2.8%）、3b（0.3%）、其他（1.1%）。臺(tái)灣[6]：1a（4.3%）、1b（46.2%）、2a（23.7%）、2b（8%）、混合型（5.5%）、未分型（4.5%）、3a（3%）、6a（3.9%）、3b（0.2%）、其它（0.7%）。云南[6]一文獻(xiàn)綜述：3b（32%）、1b（20%）、3a（18.5%）、6a（4.9%）、1a（2.7%）、2a（2.5%）。與周邊省相比，云南與重慶3型為主的特點(diǎn)相近，而楚雄的3型尤其多，特別是3b亞型。1a多見于廣西;1b從東到西逐漸減少;3a、3b從東到西逐漸增多。2a以海南及臺(tái)灣居多;6a以廣東及香港最多，其次是廣西、貴州、重慶。6u、6v、6n少見?；旌闲投嘁娪谂_(tái)灣。見封三圖2。

2.12 鄰國(guó)丙肝文獻(xiàn)資料

資料顯示：全球[21-23]以1型為主，3型次之。南亞的巴基斯坦及印度[21]以3型為主，尤其以巴基斯坦3型為多。東南亞[24]以1型為主（1>2>3>6）。鄰國(guó)丙肝基因亞型：印度尼西亞[23]、新加坡[25]以1b為主;馬來(lái)西亞[24]、泰國(guó)[25]以3型為主;柬埔寨[26]、老撾[25]、越南[27]、緬甸[23]以6型為主。緬甸3b居第2位。東南亞國(guó)家，臨近云南的以6型為主;遠(yuǎn)離云南的以1型、3型為主。見封三圖3。

3討論

3.1 丙肝基因型研究的目的

《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[3]指出，HCV基因型及亞型的檢測(cè)是確定不同抗病毒方案的基礎(chǔ)。雖然泛基因型DAA及DAAs組合的應(yīng)用，基因型對(duì)方案的選擇會(huì)變得不如之前重要。但是國(guó)內(nèi)相關(guān)藥物的啟用剛開始，且DAAs方案價(jià)格不菲，或許還有相關(guān)禁忌等原因，相當(dāng)一部分患者還得依靠Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林（RBV）方案。況且隨著時(shí)間的推移，病毒與藥物的相互作用，新藥的耐藥性面臨考驗(yàn)，天然耐藥株不容忽視。所以研究丙肝病毒的基因型屬丙肝防治的基礎(chǔ)性工作，仍有現(xiàn)實(shí)意義。

3.2 楚雄州丙肝病毒基因型特點(diǎn)

云南作為聯(lián)結(jié)東南亞、南亞的重要紐帶，處于政治、經(jīng)濟(jì)、文化、人口遷移的交匯點(diǎn)，不可避免的受到各方優(yōu)勢(shì)基因型的入侵、融合，從而導(dǎo)致多樣化的基因分布特點(diǎn)。受地理位置、感染途徑、移民、販毒路線等因素影響，云南省HCV基因型及亞型分布存在自己的獨(dú)特性[6]。而省內(nèi)上述因素的差異則導(dǎo)致各地州之間也有差別。上述因素影響丙肝傳播方向、地域、人群、力度，并準(zhǔn)確及時(shí)反映各種傳播方式的權(quán)重。楚雄HCV基因型：有1、2、3和6型;3型為主，1型次之;無(wú)4、5型。亞型：3b為主，1b、3a依次之。

3.2.1與鄰國(guó)不同? 全球[21]以1型為主，3型次之。南亞的巴基斯坦及印度[21]以3型為主，尤其以巴基斯坦3型為多。東南亞[24]以1型為主（1>2>3>6）。鄰國(guó)丙肝基因亞型：印度尼西亞[23]、新加坡[25]以1b為主;馬來(lái)西亞[24]、泰國(guó)[25]以3型為主;柬埔寨[26]、老撾[25]、越南[27]、緬甸[23]以6型為主。緬甸3b居第2位。東南亞國(guó)家，臨近云南的以6型為主;遠(yuǎn)離云南的以1型、3型為主。

3.2.2 與中國(guó)北方及東部地區(qū)不同[3，28，29]? 北方以2a型為主，南方以1b型為主。1b從東到西逐漸減少;3a、3b從東到西逐漸增多。

3.2.3 與鄰省不同? 與周邊省相比，云南與重慶3型為主的特點(diǎn)相近，而楚雄的3型尤其多，特別是3b亞型。1a多見于廣西;2a以海南及臺(tái)灣居多;6a以廣東及香港最多，其次是廣西、貴州、重慶。6u、6v、6n少見?；旌闲投嘁娪谂_(tái)灣。

3.2.4 與省內(nèi)各地州不同? 1a僅限臨滄、德宏、大理、昆明可見;2型僅見于昆明，且以2a為主; 6u僅見于德宏、大理、昆明;6n僅見于紅河、文山、臨滄、德宏、大理、昆明，以德宏、大理居多。昆明市的文獻(xiàn)量最多，隨時(shí)間推移，1b型漸減少，6型（6n>6a）漸增加，但3型（3b>3a）為主的狀態(tài)無(wú)改變。楚雄與云南省內(nèi)3b型為主的特點(diǎn)一致，且3b在省內(nèi)構(gòu)成比最高。但與省內(nèi)各地州市也有差異?？赡芘c各自的傳播渠道及輻射范圍有關(guān)。而省內(nèi)居第二位的基因亞型：昆明以3a亞型為主，云南總體[6]、大理[6]、文山[7]（IDU）、德宏[30]以6n亞型為主，紅河[31]、文山[5]（HIV）以6a亞型為主，曲靖[7]以1b亞型為主。文山[5]3a亞型居第一位的特點(diǎn)與包括楚雄在內(nèi)的其他地州均有差別。楚雄地處昆明和大理、德宏之間，但在次位基因型分布上缺乏漸變過(guò)渡表現(xiàn)，有自己的獨(dú)特性。

3.3楚雄丙肝基因型傳播途徑

性傳播占40.41%（59/146），主要是3b;靜脈吸毒占36.30%（53/146），主要是3b;輸血占16.44%（24/146），主要是1b。合并HIV感染占21.23%（31/146），主要是3b。輸血傳播途徑無(wú)6型、1a型、2a型、3i型。吸毒傳播途徑無(wú)1a型。性傳播途徑無(wú)3i型、6a型、6u型、6v型。以上特點(diǎn)可資利用，在基因型和傳播途徑之間相互推測(cè)，為防控提供指導(dǎo)。吸毒途徑與性途徑的丙肝基因型分布近似，推測(cè)丙肝可能經(jīng)吸毒人群通過(guò)性途徑向普通人群傳播。

3.4楚雄州丙肝基因型緣由推測(cè)

文獻(xiàn)提示：1型起源于非洲西部，轉(zhuǎn)道美洲，經(jīng)靜脈吸毒而播及全球;1946～1956年，傳到日本及中國(guó)香港，并擴(kuò)散到其他亞洲國(guó)家[2];中國(guó)以1b（>2a）為主[3，6]。2型源于非洲西部及中部，隨奴隸販運(yùn)到達(dá)美洲，因殖民侵占和人口遷移而傳至亞洲[2]。3型起源于巴基斯坦，經(jīng)東南亞至中國(guó)。6型起源于東南亞，尤以越南的亞型居多;其中6a源于越南[32]，6n源于緬甸[2]，6u源于中國(guó)云南德宏[6]。楚雄與中南半島的越南、緬甸、老撾、柬埔寨相鄰并受其影響，6n亞型可能被緬甸影響[6，28]，6a亞型可能被越南影響[21，32]，6u亞型可能被云南德宏影響[6]。3型為主的特點(diǎn)可能被南亞巴基斯坦[33]、印度[21，33，34]影響。1型受全球流行大背景影響，尤其是1b型。而楚雄1b型比例相對(duì)低，可能由于3型比例增多而導(dǎo)致代表南方特點(diǎn)的1b型相對(duì)下降所致。2型受中國(guó)北方影響，尤其是2a型[3]。楚雄作為緬甸朝向中國(guó)大陸方向的毒品通道，基因型主要隨毒品運(yùn)輸通道的重要性而起伏。隨著交通條件的改善，楚雄由過(guò)去的毒品聚散地或運(yùn)輸節(jié)點(diǎn)的地位，下降為毒品的過(guò)境通道，近年來(lái)受毒品影響力下降，轉(zhuǎn)為性傳播方式為主傳播丙肝。

3.5性別、年齡、地理分布、臨床指標(biāo)

丙肝男多于女，可能與男性社會(huì)活動(dòng)相對(duì)女性頻繁多樣有關(guān)。各年齡組皆以3型為主，以性傳播為主。<30歲：輸血傳播最少。30～55歲：輸血、吸毒、性傳播都為最多。>55歲：吸毒人數(shù)最少（僅1例）。呈現(xiàn)低齡輸血少、高齡吸毒少、各年齡組均以性傳播為主的特點(diǎn)。丙肝高發(fā)人群以青壯年為主，與其性功能旺盛及社會(huì)活動(dòng)頻繁有關(guān)。州內(nèi)楚雄市病例數(shù)最高，與其作為州內(nèi)政治、經(jīng)濟(jì)、文化中心的地理位置及人口基數(shù)高有關(guān)。各基因型的肝功能指標(biāo)比較：ALT有顯著性差異，3型>1型>6型>2型。AST、HCV-RNA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上是否有助于臨床預(yù)測(cè)丙肝基因型，有待大數(shù)據(jù)結(jié)論。

3.6 基因型分布與種族關(guān)系

楚雄是云南最大的彝族聚居區(qū)，彝族人口約76.24萬(wàn)。但本次調(diào)查丙肝以漢族居多。少數(shù)民族8例：其中彝族4例、傣族1例、回族3例;其余全為漢族。所以漢族丙肝資料一定程度上代表了本地區(qū)的丙肝流行現(xiàn)狀。楚雄地區(qū)漢族與其他地區(qū)漢族[35]，或與其他民族[36，37]的HCV基因型明顯不同。根據(jù)當(dāng)?shù)乇位蛐头植继攸c(diǎn)，其間差別用地域解釋比用種族解釋更讓人信服。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)量小，所述HCV基因型與地域之間：地域聯(lián)系強(qiáng)于種族聯(lián)系。關(guān)于民族之間HCV基因型差異的結(jié)論需大數(shù)據(jù)證實(shí)。

3.7合并HIV感染的HCV基因型

其分布與單獨(dú)HCV感染的基因型分布相似，3b型為主的特點(diǎn)與昆明[16]、重慶[8]相似。但也有差異，楚雄1b、3a居第二位，昆明以6a居第二位，重慶以1b、6a型分別居第二、第三位。合并HIV感染者主要經(jīng)吸毒傳播，以肝炎表現(xiàn)居多，可能是HIV導(dǎo)致免疫力低下，丙肝病毒缺乏抑制，而致病情加速加重。

3.8 加強(qiáng)丙肝篩查

丙肝臨床類型：慢性肝炎表現(xiàn)者占56.85%，隱性攜帶占30.14%。肝硬化的構(gòu)成比為13.01%。顯示肝硬化比例高及隱性攜帶比例高的特點(diǎn)，應(yīng)加強(qiáng)丙肝篩查，早診早治。隨年齡增長(zhǎng)，肝炎及肝硬化機(jī)率增加，可能與丙肝攜帶時(shí)間遷延及隨年齡增加而伴隨的免疫力降低有關(guān)。

3.9 楚雄州丙型肝炎防治策略

楚雄州丙型肝炎傳播途徑，以性傳播為主（40.41%），靜脈吸毒（36.30%）及輸血（16.44%）次之。故應(yīng)加強(qiáng)性知識(shí)的宣傳教育，管控賣淫及毒品犯罪，加強(qiáng)輸血相關(guān)研究及管理。

3.10 本研究不足之處

本地區(qū)為少數(shù)民族聚居區(qū)，少數(shù)民族占人口總量的1/3，但缺乏足夠的少數(shù)民族丙肝基因型數(shù)據(jù)資料。本次資料僅限醫(yī)院就診患者，缺乏一般健康普查資料及戒毒中心資料，故數(shù)據(jù)量小。所引用于比較的文獻(xiàn)資料有限，且與本資料并非同一橫斷面資料，資料時(shí)間不一致、地區(qū)不一致、資料人群不一致（吸毒、HIV、獻(xiàn)血、性傳播、醫(yī)院丙肝患者）、樣本量大小不一致、可比性稍欠佳。

雖然DAAs的應(yīng)用即將到來(lái)，但仍有相當(dāng)人群因政策、經(jīng)濟(jì)、禁忌等原因，在一定時(shí)間內(nèi)無(wú)法使用上述藥物，且新藥耐藥性也需要時(shí)間檢驗(yàn)。故基因分型數(shù)據(jù)庫(kù)的建立及變化監(jiān)測(cè)仍有現(xiàn)實(shí)意義。需持續(xù)監(jiān)測(cè)，完善數(shù)據(jù)庫(kù)，以指導(dǎo)臨床用藥、判斷預(yù)后，管控傳播。楚雄州丙型肝炎病毒基因型有1、2、3和6型;3型為主，1型次之。無(wú)4、5型。亞型以3b為主，1b、3a型次之。少見基因型3i、6a、6n、6u、6v也有分布。其基因型特點(diǎn)與鄰國(guó)及鄰省不同，與省內(nèi)各地州市也有區(qū)別。6n亞型可能受緬甸影響[6]，6a亞型可能受越南影響[27，32]，6u亞型可能受云南德宏影響[6]。3型為主的特點(diǎn)可能受南亞巴基斯坦[33]、印度影響[21，33，38，39]。1b型可能受全球流行的大背景影響[22]。2型可能受中國(guó)北方影響，尤其是2a型[3]。楚雄作為緬甸朝向中國(guó)大陸方向的毒品通道，基因型主要隨毒品運(yùn)輸通道的重要性而起伏。隨著交通條件的改善，楚雄由過(guò)去的毒品聚散地或運(yùn)輸節(jié)點(diǎn)的地位，下降為毒品的過(guò)境通道，近年來(lái)受毒品影響力下降，轉(zhuǎn)為性傳播方式為主傳播丙肝。楚雄丙肝基因型分布不可避免受全球流行的大背景所影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王雪梅，周娟，葉遠(yuǎn)馨.四川大學(xué)華西醫(yī)院丙型肝炎患者HCV病毒基因分型及臨床特點(diǎn)的研究[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（5）：511-516.

[2] 張智輝.云南省靜脈注射吸毒人群中HCV感染的分子流行病學(xué)研究[D].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2014.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1961-1979.

[4] 陳國(guó)鳳.DSAs時(shí)代丙肝治療的問(wèn)題與挑戰(zhàn)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2016，45（4）：1-3，7.

[5] Chen Min，Ma Yan-ling，Chen Hui-chao，et al. Multiple introduction and naturally occuring drug resistance of HCV among HIV-Infected intravenous drug users in Yunnan：An origin of China's HIV/HCV epidemics[J/OL]. PLOS ONE，2015，10（11）：e0142543.

[6] 李澤，申元英.大理地區(qū)吸毒人群HIV、HCV感染狀況及HCV基因型分布特征調(diào)查[D].大理大學(xué)，2017.

[7] Xia Xue-shan，Lu Ling，Keng TK，et al. The unique HCV genotype distribution and the discovery of a novel subtype 6u among IDUs co-infected with HIV-1 in Yunnan，China[J]. Journal of Medical Virology，2008，80（7）：1142-1152.

[8] 周召剛，曾藤，徐華.重慶地區(qū)丙型肝炎病毒基因型分布及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，40（3）：383-387.

[9] 楊興林，梁躍東，李勇富.貴州地區(qū)丙型肝炎病毒基因亞型分布狀態(tài)[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，39（4）：486-489.

[10] 朱明月，蘇明華，江建寧.廣西地區(qū)不同傳播途徑的丙型肝炎病毒感染者與基因型的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（29）：3534-3538.

[11] 肖桂娥，魏紹靜，張復(fù)春.廣州地區(qū)丙型肝炎患者HCV基因分型研究[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（5）：589-598.

[12] 李崢，高玉紅，畢勝，等.云南省丙型肝炎病毒基因型及3b型遺傳進(jìn)化樹分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，27（11）：979-983.

[13] 王敏，周源，陳帆.云南和山西無(wú)償獻(xiàn)血人群HCV部分基因的核苷酸序列測(cè)定及基因分型[J].中國(guó)輸血雜志，2009，22（11）：875-879.

[14] 普冬，汪亞玲，趙勤.昆明地區(qū)HIV和HCV共感染者丙型肝炎病毒基因型特征[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2011，11（6）：662-664.

[15] 雷華，戴靜毅，柏保利.昆明地區(qū)丙型肝炎患者基因分型及其臨床意義[J].肝臟，2011，16（1）：48-49.

[16] 張淑瓊，汪亞玲，李曉非.HIV/HCV合并感染者HCV基因分型特點(diǎn)及流行情況分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（7）：920-922.

[17] 雷華，莊林，王晴.基因3型慢性丙型肝炎患者經(jīng)濟(jì)化治療的臨床觀察[J].肝臟，2016，21（8）：658-660.

[18] 陳敏，馬艷玲，羅紅兵.昆明市靜脈注射吸毒人群丙型肝炎病毒基因型分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2015，36（9）：994-997.

[19] Chen Min，Ma Yan-ling，Luo Hong-bing，et al. An analysis of hepatitis C virus genotypes of intravenous drug users in Kunming[J]. Chinese Journal of Epidemiology， 2015，36（9）：994-997.

[20] 王敏，陳錦艷，許茄.廣州地區(qū)獻(xiàn)血人群中HCV感染者HCV基因分型及感染途徑研究[J].中國(guó)輸血雜志，2016，29（1）：25-28.

[21] Gower E，Estes C，Blach S，et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection[J]. Journal of Hepatology，2014，61：S45-S57.

[22] Messina JP，Humphreys I，F(xiàn)laxman A，et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes[J/OL].Hepatology，2014：1-11.

[23] Utama Andi，Tania NP，Dhenni R，et al. Genotype diversity of hepatitis C virus（HCV） in HCV-associated liver disease patients in Indonesia[J/OL]. Liver International，2010，30（8）：1152-1160.

[24] Mohamed NA，Zainol RZ，Wong KK，et al. Hepatitis C genotype and associated risks factors of patients at University Kebangsaan malaysia medical centre[J/OL]. Pakistan Journal of Medical Sciences，2013，29（5）：1142-1146.

[25] Wasitthankasem R，Vongpunsawad S，Siripon N，et al. Genotypic distribution of hepatitis C virus in Thailand and southeast Asia[J/OL]. PLOS ONE，2015，10（5）：e0126764.

[26] Yamada H，F(xiàn)ujimoto M，Svay S，et al. Seroprevalence，genotypic distribution and potential risk factors of hepatitis B and C virus infections among adults in Siem Reap，Cambodia[J/OL]. Hepatology Research，2015，45（4）：480-487.

[27] Pham VH，Neuyen HP，Phat TB，et al. Very high prevalence of Hepatitis C virus Genotype 6 variants in southern Vietnam：Large-scale survey based on sequence determination[J]. National Institutes of Heath，2013，64（6）：537-539.

[28] Aye L，Toshiyuki S，Myo K，et al. Hepatitis C virus genotype distribution in Myanmar：Predominance of genotype 6 and existence of new genotype 6 subtype[J]. Hepatology Research，2007，37（5）：337-345.

[29] Zhang Yu，Chen Li-min，He Miao. Hepatitis C Virus in mainland China with an emphasis on genotype and subtype distribution[J]. Virology Journal，2017，14（1）：41.

[30] Wan Zhen-zhou，Chen Qian，Chen Xin，et al. HCV diversity among Chinese and Burmese IDUs in Dehong，Yunnan，China[J/OL]. PLOS ONE，2016，11（9）： e0163062.

[31] Yang Lan-hui，Jiang Chen-yan，Hu Song，et al. Evolving Diversity of Hepatitis C viruses in Yunnan Honghe，China[J]. International Journal of Molecular Sciences，2016， 17（3）：403.

[32] Fu Yong-shui，Qin Wei-bing，Cao Hong，et al. HCV 6a prevalence in Guangdong province had the origin from Vietnam and recent dissemination to other regions of China：Phylogeographic analyses[J]. PLOS ONE，2012，7（1）：e28006..

[33] Sobia A，Sanaullah K，Ijaz A. Hepatitis C virus genotypes in Pakistan：A systemic review[J]. Virology Journal，2011， 8：433.

[34] Seng GL，Alessio A，Pei-jer C，et al. Management of hepatitis C virus infection in the Asia-Pacific region：An update[J/OL]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology，2017， 2（1）：52-62.

[35] 聶紅明，陳建杰，汪蓉.中國(guó)漢族人群慢性丙型肝炎病毒基因型分布規(guī)律研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2012， 33（5）：501-504.

[36] 劉濤，劉兆云，張朝霞.新疆地區(qū)維族與漢族丙型肝炎患者HCV基因分型研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015， 25（18）：4122-4124.

[37] 徐輝，楊偉國(guó)，李永紅.甘肅地區(qū)藏族丙型肝炎患者的HCV基因分型研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，33（17）：2081-2084.

[38] 章艷娟.撫州地區(qū)IL-28B基因型多態(tài)性對(duì)慢性丙型肝炎患者的療效預(yù)測(cè)及復(fù)發(fā)分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，（3）：113-115.

[39] 孫海榮，周冰清，劉麗萍，等.IL-28B基因多態(tài)性對(duì)老年丙型肝炎抗病毒的治療應(yīng)答影響分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，（8）：93-94.